html 소스복사 <h1 class="txt_center">유방암 발생을 일으키는 유전자 조절 메커니즘 규명</h1> <p class="txt_bold txt_center">치료제 타깃 단백질 발굴, 항암제 개발에 기여<br></p> <p>   </p> <p>   </p> <p>한국보건산업진흥원(원장 이영찬, 이하 진흥원)은 병원중심의 중개연구 강화 및 전임상 연구거점을 위해 추진하고 있는 보건복지부의 선도형특성화연구개발사업(선도형암연구사업단) 및 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구)의 지원을 받은 황정진 교수(울산의대 서울아산병원)연구팀이 “유방암에서 자식작용*과 암 발생에 관여하는 유전자의 후성유전학**적 조절 메커니즘을 규명”하였다고 밝혔다. <br> <br> <br>  <span style="font-size: 8pt;">  * 자식작용 : 세포가 영양소 결핍에 반응하여 비정상 단백질 등 불필요하거나 기능을 제대로 하지 못하는 세포 성분을 분해하여 재사용하는 작용 </span><br> <br> <span style="font-size: 8pt;">   ** 후성유전학 : DNA 염기서열 자체에는 변화가 없으나 세포가 분열되는 동안 DNA 염기의 부속 구조 또는 크로마틴의 변형을 통해 유전자의 발현 양상이 변해 표현형의 변화가 생기는데 이를 연구하는 학문</span><br> <br></p> <p>   </p> <p>유방암 세포에는 유전자 발현을 억제하는 히스톤 메틸화 효소인 EHMT2/G9a*가 많다. 연구팀은 EHMT2/G9a이 세포 자신의 불필요한 물질을 잡아먹는 자식작용을 하고, 종양을 억제하는 유전자로 우리 몸에 유익한 베클린원(Beclin-1)**의 발현을 저해한다는 사실을 밝혔다. <br> <br> <br> <span style="font-size: 8pt;">   * EHMT2/G9a : 진핵 세포의 핵을 구성하는 DNA 복합체를 크로마틴이라 하며, 이 크로마틴은 DNA와 히스톤으로 구성되어 있음. 그 중 히스톤에 메틸 그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여서 유전자의 발현을 억제하는 메틸화 효소를 일컬음</span><br> <br> <span style="font-size: 8pt;">   ** 베클린원(Beclin-1) : 자식작용을 활성화 하면서 동시에 종양을 억제하기도 하는 유전자 중 하나임 </span><br> <br></p> <p>   </p> <p>EHMT2/G9a 발현이 높은 유방암 세포에 EHMT2/G9a의 억제제인 BIX-01294*를 처리하여 자식작용 조절 단백질들을 조사한 결과, 베클린원의 발현이 억제되어 있었다. 연구팀은 베클린원 유전자 발현이 후성유전학적으로 조절되는 작용 원리인 EHMT2/G9a의 과발현이 정상세포에서 작용하는 베클린원의 양을 낮추어 비정상적인 암세포로 변형되었을 가능성을 처음으로 제시했다. 이는 암세포에 베클린원의 발현량이 낮다는 것과 EHMT2/G9a 효소가 과활성화 되어 있다는 기존 연구에서 한 걸음 나아간 것이라 볼 수 있다.<br> <br> <span style="font-size: 8pt;">   *BIX-01294 : EHMT2/G9a 효소의 기능을 억제하는 억제제 </span><br> <br></p> <p>   </p> <p>또한 암세포를 정상화하기 위한 방안으로 BIX-01294(EHMT2/G9a 저해제)를 암세포 배양액에 넣어 처리하였을 때, 베클린원의 발현이 다시 유도되고 자식작용이 활성화되어 암세포의 성장을 억제한다는 사실을 발견했다. </p> <p>   </p> <p>이 결과는 미국(723명) 및 네덜란드(295명)의 실제 유방암 환자군 총 1,018명의 분석을 통해 EHMT2/G9a의 발현이 높고, 베클린원이 억제되어 있는 환자는 좋지 못한 예후와 관련이 있다는 결론을 얻어 실제 임상결과에서도 뒷받침되었다. </p> <p>   </p> <p> 황정진 교수는 “이번 연구는 암 발생 원인의 하나인 자식작용의 저하를 조절하는 후성유전학적 작동 원리를 밝힌 것이다. 폐암, 난소암, 대장암에서도 EHMT2/G9a의 발현이 높은데, 추가 연구를 통해 유방암과 같은 동일한 결과가 발견된다면 보다 광범위한 암 치료를 위한 신약 및 항암제 개발과 암 발생을 조절하는데 기여할 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.</p> <p>   </p> <p>이 연구성과는 종양학 분야 권위 있는 국제 학술지인 ‘온코타겟(Oncotarget)’에 발표(5월 11일 온라인 게재) 되었다.</p> <p>   </p> <p>논문명과 저자 정보는 다음과 같다. <br> <br>  <span style="font-size: 8pt;">  - 논문명 : Inhibition of EHMT2/G9a epigenetically increases the transcription of Beclin-1 via an increase in ROS and activation of NF-kB </span><br> <br> <span style="font-size: 8pt;">   - 저자 정보 : 김청수 교수(교신저자, 울산의대 서울아산병원), 황정진 교수(교신저자, 울산의대 서울아산병원), 박상은 박사 (제1저자, 울산의대 서울아산병원)</span><br> <br> </p> <p>   </p> <p>   </p> <p>   ○ 논문의 주요내용</p> <table width="652" align="center" style="border-collapse: collapse;" cellspacing="0"> <tbody> <tr> <td width="648" style="border: 1px solid black; border-image: none;"> <p> 1. 연구의 필요성<br> <br>    ○ 암세포는 정상 세포와 달리 여러 가지 유전자에 돌연변이가 일어나거나 비정상적인<br>        유전자의 발현으로 세포의 생존과 성장은 빨라지고 세포의 사멸은 <br>        잘 일어나지 않도록 변형되어 있다. <br>        돌연변이가 일어난 단백질이 제거되지 않고 쌓이는 이유로 알려진 것 중 하나는 <br>        세포 자신의 불필요한 물질을 잡아먹는다는 의미의 ‘자식작용’이 암세포에서<br>        억제되어 있다는 것이다. <br> <br>    ○ 유전자에는 돌연변이가 일어나지 않았더라도 단백질 발현량이 적절하지 않아 <br>        암세포가 될 수도 있는데, 예를 들면, 종양억제인자(tumor suppressor)라고 불리는<br>        단백질의 발현이 억제되어 있는 것이다.<br>        유전자 자체가 변형 되지 않고 발현양만이 달라졌다는 의미에서 이러한 현상을 <br>        후성유전학적 조절이라 한다.<br> <br>    ○ 후성 유전학적 조절은 진핵세포의 DNA 복합체를 구성하고 있는 히스톤 단백질에 <br>        의하여 결정이 되기도 한다. <br>        히스톤의 변화에 따라 DNA 복합체를 풀어 유전자 발현을 할 것이냐 아니면 <br>        단단히 감아 놓아 발현을 하지 않을 것이냐가 결정된다. <br>        EHMT2/G9a는 바로 히스톤에 메틸 그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여 주는<br>        메틸화 효소이다.<br>        이러한 히스톤의 메틸화는 유전자의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다. <br>        이 연구에서는 EHMT2/G9a가 암세포에 과다하게 발현되어 있어 종양억제인자이면서<br>        자식작용을 담당하는 Beclin-1 단백질의 발현을 억제하는 작동 원리를 연구하였다.<br> <br> <span style="font-size: 8pt;">            * 히스톤 : 진핵세포의 핵을 구성하는 DNA 복합체를 크로마틴이라 하며,</span><br> <span style="font-size: 8pt;">                             이 크로마틴의 구성 요소 중 하나 </span><br> <span style="font-size: 8pt;">             * 메틸화 효소 : 메틸그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여 주는 효소 </span><br> <br>   2. 발견 원리<br> <br>    ○ 유방암 세포주에 EHMT2/G9억제제를 처리한 경우와 처리하지 않은 경우의<br>        자식작용 관련 유전자 발현 차이를 분석하였다.<br>        그 결과 암세포에서 Beclin-1의 발현이 억제되어 있는데 EHMT2/G9a <br>        억제제인 BIX-01294를 처리하면 다시 증가함을 확인하였다.<br>        Beclin-1 유전자에 붙어 있는 히스톤 단백질의 메틸화 정도를 조사한 결과, <br>        암세포에서는 증가되어 있다가 BIX-01294를 처리하면 감소되면서<br>        Beclin-1의 발현이 높아지는 것임을 확인하였다.<br> <br>      <span style="font-size: 8pt;">   * BIX-01294 : EHMT2/G9a 효소의 기능을 억제하는 억제제 </span><br> <br>   ○ 유전자의 발현이 높아지려면 크로마틴에서 DNA가 풀어져야 하며 풀어진 DNA에 <br>      유전자 발현을 시작하라는 신호로 전사인자가 유전자에 붙어서 단백질을 만들기 시작한다. <br>       유방암 세포에 BIX-01294를 처리하면 NF-κB라고 불리는 전사인자가 <br>       Beclin-1의 프로모터에 결합하여 암세포에서 억제되어 있던 Beclin-1 유전자를<br>       재발현 시킴을 확인하였다. <br> <br> <span style="font-size: 8pt;">      * 전사인자 NF-κB: 유전자가 제 기능을 수행하려면 발현을 해야 하는데, </span><span style="font-size: 8pt;">유전자 발현을 유도하는 직접적인 요소가 전사인자이며,</span><br> <span style="font-size: 8pt;">         NF-κB도 그러한 인자 중 하나로 세포 증식과정에서 </span><span style="font-size: 8pt;">중요한 역할을 한다고 알려져 있음. </span><br> <br>   ○ 히스톤의 메틸화와 DNA 메틸화는 후성유전학적 유전자발현을 함께 조절하는데<br>       이미 환자에게 사용하는 항암제인 DNA 메틸화 억제제인 5-아자시티딘(azacytidine)과 <br>       EHMT2/G9a 억제제인 BIX-01294를<br>       병용 처리할 경우 단독 처리했을 때보다 Beclin-1의 발현을 <br>       효과적으로 증가시킴을 확인하였다. <br> <br> <span style="font-size: 8pt;">         * 5-아자시티딘(azacytidine) : 후성유전적 변형을 차단하는 화학제로 항암제로 </span><span style="font-size: 8pt;">쓰이고 있는 물질 </span><br> <br>  3. 연구 성과<br> <br>   ○ 유방암에서 자식작용조절자이면서 종양억제인자인 Beclin-1이 억제되어 있는 <br>        후성유전학적인 메커니즘을 규명하여,<br>        EHMT2/G9a 억제를 통한 Beclin-1 발현이 암 예방과 항암제 개발의 <br>        신규 타깃이 될 수 있음을 증명하였다.<br>       또한 DNA 메틸화 억제제와의 병용치료가 보다 더 효과적일 수 있다는<br>        가능성도 제시하였다.<br> <br>   ○ 이러한 기전은 유방암에만 국한된 것이 아니므로 향후 보다<br>        다양한 암 종의 치료에 해당 메커니즘을 확대 적용할 수 있을 것이다. <br> <br></p> </td> </tr> </tbody> </table> <p><br></p> <p>   </p> <p>   </p> <p><font color="red">※</font> 문의 : 진흥원 R&D성과단 권오연 연구원 ☎ (043)200-9074<br>             울산의대 서울아산병원 황정진 교수 ☎ (02)3010-2647</p> <p>[붙임] 1. 연구결과 개요 2. 용어설명 </p> <p>   </p> <p>   </p> <p>   </p> <p>   </p> <p>   </p> <p>   </p> <p>   </p>
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