제약·헬스케어 산업은 투자 심리 악화, 정부 지원 축소 등 쉽지 않은 상황에 놓였다.이에 팜뉴스가 을사년(乙巳年) 신년 특집으로 ‘2025 바이오산업을 전망하다’를 주제로 각 분야 대표님들의 고견을 듣는 코너를 마련했다. 이번 특집 기고를 통해 국내 및 글로벌 제약·헬스케어 기업 대표님들의 현재와 미래에 대한 조언 듣고 향후 전망과 대응방안 마련에 도움이 되었으면 한다. 최근 발표된 GlobalData 보고서에 따르면 GLP-1 계열 치료제의 글로벌 시장 규모는 2023년 약 300억 달러에서 2033년까지 연평균 15%씩 성장하여 1,250억 달러 수준에 달할 것으로 예측됩니다. 전례를 찾기 힘든 이러한 폭발적인 성장은 당뇨 및 비만 치료를 시작으로 점차 확대되어가는 적응증과 함께, 환자 편의성을 높이기 위한 지속적인 기술 혁신에 기인합니다. 2005년 동 계열 의약품으로서는 최초로 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 엑세나타이드(exenatide)가 바이에타(Byetta®)라는 이름의 당뇨 치료제로 미국 FDA의 승인을 받으면서 GLP-1 수용체 작용제 계열 치료제의 역사가 본격적으로 시작되었습니다. 2010년대 중반까지는 대부분 제2형 당뇨병 환자들의 혈당 조절을 목적으로 쓰였으나, 최근 비만 치료로 그 적응증이 확대되면서 전 세계 바이오/헬스케어 분야에서 가장 뜨거운 영역 중 하나로 부상했습니다. 가장 대표적인 제품으로 노보 노디스크 (Novo Nordisk)의 세마글루타이드 (semaglutide)가 뛰어난 체중 감량 효과를 토대로 주목 받으면서 수요가 폭증하였고, 그 여파로 한때 글로벌 공급에 차질을 빚기도 했습니다. 이에 더해 GLP-1 계열 약물은 단순히 당뇨병 및 비만 치료에 그치지 않고 MASH (대사이상 관련 지방간염), 심혈관계 질환, 수면 무호흡증 등 다양한 대사성 및 동반 질환의 치료에도 효과를 보이고 있습니다. 나아가 퇴행성 뇌 질환과 같은 다양한 신경 염증성 질환군에서의 유효성이 속속 검증됨에 따라, 완전히 새로운 시장을 개척하는 원동력이 되고 있습니다. 향후 GLP-1 계열 치료제 시장의 전망은 크게 두 가지 트렌드로 요약할 수 있습니다. 1.복합제 및 다중작용제로의 전환 초기 GLP-1 단일 작용제에서 벗어나 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), GCG (glucagon), amylin 등을 결합한 다중 작용제 및 복합제로의 진화가 가속화되고 있습니다. 일례로 노보 노디스크가 최근 발표한 MASH 임상3상 결과에 따르면, GLP-1 단일 작용제인 세마글루타이드 2.4mg 투여군의 ‘지방간 악화가 없는 간섬유화 개선 비율’에서 위약군 대비 약 15% 나은 효과만을 보인 반면, GLP-1/GCG 이중 작용제인 뵈링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim)의 서보듀타이드 (survodutide)의 경우 동일 지표에서 37%의 개선 효과를 보임으로써 MASH 치료에서의 GCG 역할이 다시 한번 주목받는 계기가 되었습니다. 또한, 일라이 릴리 (Eli Lilly)에서는 2022년 당뇨병 치료제로써 GLP-1/GIP 이중작용제를 상용화하여 마운자로 (Mounjaro®)라는 제품으로 출시했는데, 뛰어난 임상 결과를 바탕으로 2024년 3분기 기준 같은 주사형 당뇨병 치료제인 노보 노디스크의 오젬픽 (Ozempic®) 매출의 약 75%에 육박하는 매출을 달성하는 등 매우 가파른 성장세를 보이고 있습니다. 이렇듯 다중 작용제는 GLP-1 단일 작용제가 지닌 한계를 극복할 대안으로써, 비만 및 MASH를 비롯한 대사 질환 치료의 차세대 게임 체인저로 부상하고 있습니다. 2. 환자 편의성의 극대화 GLP-1 치료제의 또 다른 변화의 축은 환자 편의성 향상을 중심으로 이뤄지고 있습니다. GLP-1 계열 치료제의 초기 제품들은 대부분 하루 한 번 주사해야 하는 제형으로 개발되었지만, 현재 널리 사용되는 세마글루타이드는 증가된 반감기를 통해 일주일에 한 번 투여하도록 개선되었습니다. 이러한 편의성의 증대는 환자의 치료 순응도를 높임으로써 동 계열 약물에 대한 진입 장벽을 낮추는데 기여한 것으로 평가됩니다. 나아가 월 1회 제형 등 장기 지속형 치료제의 개발이 이뤄지고 있으며, 가장 대표적으로 암젠 (Amgen)의 마리타이드 (MariTide)가 있습니다. 마리타이드는 항체를 기반으로 한 의약품으로써 긴 반감기를 통해 월례 투여 제형이 가능하나, 아직까지 면역원성 우려 및 충분하지 않은 치료효과, 높은 생산 단가 등 해결해야 할 과제가 많은 것으로 평가됩니다. 경구 제형 역시 환자의 편의성을 향상 시킬 수 있는 대안으로 주목 받고 있습니다. GLP-1 계열 경구 제형 의약품 개발은 크게 저분자 화합물 기반과 펩타이드 기반으로 나뉘는데, 저분자 화합물의 경우 높은 생체이용률 및 낮은 생산 단가의 장점을 지닌 한편, 일반적으로 세포 수용체와의 비특이적 결합 특성으로 인해 안전성 검증이 미흡하다는 단점이 존재합니다. 이와 같은 우려는 특히 장기 복용이 요구되는 대사성 질환 치료에 있어 큰 한계로 작용할 수 있으며, 또한 펩타이드와 달리 다중 수용체 작용제의 설계가 사실상 불가능한 것으로 알려져 있어 유효성 증진에 제한이 있을 것으로 예상됩니다. 반면, 펩타이드 기반 약물의 경우 오랜 기간 인체 내 안전성이 검증되었지만, 경구 투여 시 낮은 생체이용률로 인해 아직까지 허가 받은 약물은 노보 노디스크의 리벨서스(Rybelsus®) 한 품목에 불과합니다. 따라서 펩타이드의 다중 작용 기전을 기반으로 한 높은 유효성과 장기 안전성을 바탕으로, 생체이용률을 제고하는 것이 GLP-1 경구 제형 성공에 필수 불가결한 요소로 꼽힙니다. 디앤디파마텍은 다양한 GLP-1 기반 신약을 개발하고 있습니다. MASH 치료제인 DD01은 GLP-1/GCG 이중 수용체 작용제로써 현재 미국 임상2상을 진행 중입니다. 당뇨 및 MASLD/MASH를 동반한 비만/과체중 환자를 대상으로 한 미국 임상1상을 마쳤으며, 4주간의 짧은 투약에도 MASH 개선 중요 지표인 지방간 수치를 50% 이상 감소시키는 고무적인 임상 결과를 확인했습니다. 이를 바탕으로 미국 FDA로부터 패스트트랙 (Fast Track) 약물로 지정 받아 신속한 개발이 가능케 되었습니다. DD01 미국 임상2상은 MASLD/MASH를 동반한 과체중/비만 환자 약 70명을 대상으로 48주 투여를 목표로 진행 중이며, 지방간 및 간 섬유화 감소 효과 확인을 위해 MRI-PDFF 및 간 조직 생검 측정 결과를 분석할 예정입니다. 특히 금번 임상의 1차 평가지표인 ‘12주차 MRI-PDFF 측정을 통한 30% 이상 지방간 감소 환자 비율’은 빠르면 2025년 중순 확인이 가능할 것으로 보입니다. 한편 디앤디파마텍은 2023년 및 이듬해 미국 멧세라 (Metsera, Inc.)와의 계약을 통해 펩타이드 기반 경구용 GLP-1 계열 비만치료제 DD02S 및 DD03을 포함한 총 6개 품목을 기술이전 한 바 있습니다. DD02S는 이 중 개발 단계가 가장 앞선 품목으로, 지난 9월 북미 지역에 임상시험 신청 및 승인을 거쳐 11월 첫 투약을 개시했습니다. 이번 임상에서는 과체중 및 비만 성인을 대상으로 DD02S의 안전성 및 유효성 등을 평가할 예정이며, 특히 약동학적 분석을 통해 디앤디파마텍의 경구용 펩타이드 기술인 “오랄링크 (ORALINK)”의 경구흡수율을 인체에서 최초로 확인할 수 있을 것으로 기대됩니다. 앞서 디앤디파마텍은 비글견 등 동물실험을 통해 리벨서스 대비 최대 10배 이상의 경구흡수율을 확인하였으며, 이와 유사한 결과가 인체에서 재현될 경우 DD02S 뿐만 아니라 동 기술에 기반한 후속 경구용 제품 개발도 더욱 탄력을 받을 것으로 기대하고 있습니다.
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