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키트루다로 쏠린 방광암 2차치료 중심추, 의사들이 선택한 이유
| 작성자 | 관리자 | ||
|---|---|---|---|
| 작성일 | 2022-09-19 | 조회수 | 59 |
| 출처 | 팜뉴스 | ||
| 원문 | https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=210374 | ||
키트루다
[팜뉴스=김민건 기자] 방광암 2차치료 중심이 면역항암제로 옮겨간다. 올해 8월 1일부터 건강보험 급여가 적용된 '키트루다(펨블롤리주맙)'가 있어서다.
19일 일선 진료 현장에서는 방광암 2차치료에 키트루다 외에 대안이 없다는 분위기다. 그간 방광암 1차치료 이후 표준치료라고 부를 만한 치료제 자체가 전무한 상황에 건보 급여가 이뤄졌기 때문이다.
더구나 키트루다에 한 번 반응을 보인 경우 일상생활이 가능할 정도로 치료 효과가 좋다는 사실을 임상에서 확인했다. 미국에서는 2상 임상으로 방광암 2차치료 적응증을 허가받은 면역항암제가 5개나 있지만 3상에 성공한 것은 키트루다가 유일하다.
왜 키트루다를 선택해야 하느냐는 물음에 "근거 수준이 가장 높기 때문"이라는 답변이 나오는 이유다. 실제 국제진료지침은 일찍부터 가장 먼저 키트루다 사용을 권고해왔다. 국내에서는 건보 대상에서 제외돼 그 혜택을 쉽게 볼 수 없었지만 올해부터는 상황이 달라진 것이다.
박인근 서울아산병원 종양내과 교수는 지난 8월 열린 키트루다 방광암 2차 건보급여 적용 기자간담회에서 "다른 면역항암제와 키트루다의 기전, 효과가 비슷할 수는 있지만 임상 근거 수준이 높은 약을 선택할 수 밖에 없다"며 "우선, 키트루다를 선택하는 게 맞다고 본다. 대부분 키트루다를 선택할 것"이라고 말했다.
팜뉴스는 키트루다가 어떻게 국내 의료진이 믿을 만한 방광암 2차치료제로 떠올랐는지 박 교수가 말한 핵심 임상연구 데이터를 통해 그 이유를 보도한다.
키트루다는 국내 방광암 2차치료에서 PD-L1 발현 상관없이 사용 가능하며, 백금제제 사용 중간 또는 그 이후 진행한 환자, 그리고 전이성 암이 아니었을 때 수술 전후 보조요법으로 백금제제 사용 후 12개월 이내 재발하면 쓸 수 있다.
▶키트루다 2차 방광암 급여 의미
방광암 2차치료에서 키트루다 보험급여 등재는 상당한 의미가 있다. 현재 국소 진행성, 전이성 방광암 방광암 1차치료에 백금제제 항암요법 이후 2차에 사용 가능한 건 세포독성항암제와 면역항암제 뿐이다. 그런데 백금제제는 효과가 4개월 정도로 매우 짧고 부작용이 크다. 면역항암제 중 3상 연구를 통해 2차치료에서 효과를 입증한 경우도 없었다. 키트루다가 3상 임상데이터로 효과를 입증하기 전까지는 쓸만한 치료제가 없었던 상황이다.
박 교수는 "실제 환자가 1차치료 이후 나빠졌을 때 의사 입장에서 백금제제는 효과는 낮고 독성이 강해 추천하기가 망설여지는 게 사실이다. 키트루다 임상 연구 데이터가 나온 이후 면역항암제는 방광암 치료 든든한 양대 산맥이 됐다. 대규모 무작위 배정 임상에서 성공했느냐 아니냐가 근거이며, NCCN·ESMO·EAU 모두 키트루다를 가장 우선 권고하고 있다. 의사 입장에서 임상에 성공한 약을 처방하게 된다"고 말했다.
박인근 교수
▶방광암 2차 표준치료제가 될 수 있었던 3상 '키노트-045(KEYNOYE-045)'
앞서 박 교수가 밝혔던 대로 키트루다는 면역항암제 중 유일하게 방광암 2차치료에서 3상 성공 데이터를 가지고 있다. 그 근거가 된 임상이 키노트-045다. 키트루다가 국제진료지침에서 가장 표준적 치료로 권고할 수 있었던 연구다. 이 연구를 통해 백금제제 대비 전체생존기간(OS)을 연장하고 객관적반응률(ORR)이 높다는 점을 확인했다.
키노트-045는 총 세 번에 걸쳐 분석 결과가 발표됐다. 14.1개월의 추적관찰 중앙값을 가진 1차 발표(2016년 9월 7일), 27.7개월의 추적관찰을 가졌던 2차 발표(2017년 10월 26일), 62.9개월간 추적관찰을 했던 3차 발표(2020년 10월 1일)였다.
임상은 수술 불가한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 542명을 대상으로 했다. 국내 건보 급여 적용 대상과 마찬가지로 백금제제 사용 중간 또는 그 이후에 병이 진행한 환자들이었다. 해당 임상에 참여자 특징을 보면 예후가 좋지 않은 내장 전이 환자가 90%였고, 간 전이도 약 30% 정도 포함된 것이다. 또한, 3개월 이내 백금치료를 받았던 환자가 40%나 포함됐다.
방광암 백금치료는 투약 4주기, 6주기를 지내고 상태가 나빠지면 2차치료로 들어가게 된다. 마지막 항암제를 3개월 이내 사용한 환자가 30% 이상이라는 의미는 그만큼 예후가 좋지 않은 환자들이었다는 뜻이다.
이들은 키트루다 투여군과 항암요법군에 1대 1로 무작위 배정됐다. 270명은 키트루다를 받고, 272명은 연구자가 선택한 항암제(파클리탁셀, 도세탁셀, 빈플루닌)를 받았다. 연구는 병이 진행하거나 감내할 수 없는 독성이 생길 때까지 이어졌고, 만약 병이 진행하지 않았다면 2년까지 투약하도록 사전 설정됐다.
연구에서 가장 중요하게 확인한 평가지표는 전체생존기간(Overall Survival, OS)과 무진행생존(Progress Free Survival, PFS) 기간이었다. 그 다음으로 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응유지기간(Duration of Response, DOR)을 봤다. 반응유지기간의 경우 면역항암제는 투여 시 반응이 얼마나 오래가느냐가 중요하기 때문이다.
▶키노트-045 1차 분석 결과, OS·ORR 높고 부작용 적어
1차 발표 결과를 보면 키트루다는 백금제제 대비 전체생존율(OS)을 개선했다. 키트루다 전체생존기간 중앙값은 10.3개월, 항암요법은 7.4개월로 약 3개월이라는 생존기간이 향상됐다.
반응률도 높았다. 반응률은 항암제 투여 시 종양 크기가 줄어든 비율이 얼마나 되는지를 보는 지표다. 키트루다는 종양이 30% 이상 감소하는 PR(Partial Response, 부분관해)이 14%, CR(Complete Response, 완전관해)이 7%로 총 21%(57명)의 ORR을 보였다. 항암치료군은 PR 8%, CR 3%로 ORR 11%(30명)로 키트루다가 2배 정도 높았다.
특히, 임상에서 중요하게 볼 지표는 반응유지기간(DOR)이다. 면역항암제 특성상 한 번 나타난 반응이 얼마나 오래 지속되느냐가 중요하기 때문이다. 해당 연구에서 키트루다는 DOR 중앙값에 도달하지 않았다. 이는 키트루다 반응이 오래 지속되는 의미다.
반면, 백금제제는 투약 4개월 뒤 환자 상태가 나빠진 것으로 나타났다. 박 교수는 이같은 지표를 통해 "키트루다 반응이 높고 오래 유지되는 것을 알 수 있다"고 말했다.
▶키노트-045 2·3차 분석, 키트루다 반응 환자 상당 기간 생존 확인
앞서 1차 발표는 추적관찰 기간이 짧았다. 2차 발표는 2년(27개월)이 넘는 기간을 관찰했다. 전체생존기간(OS)과 반응률(ORR)은 1차 발표와 크게 다르지 않았다. 다만, 키트루다 반응이 굉장히 오래 간다는 것을 확인할 수 있었다. 키트루다는 여전히 반응유지기간(DOR) 중앙값에 도달하지 않은 반면 항암요법은 16.4개월에 그쳤다.
이를 통해 키트루다에 반응한 경우 상당히 오랜 기간 생존하는 것을 알게 됐다. 2년 시점 생존율을 보면 키트루다는 약 80% 정도였고 항암제는 반응이 좋을 경우 약 35%까지 생존했다. 여기에 TTR(Time to response, 반응 도달 기간) 지표를 통해 키트루다가 얼마나 빨리 반응을 보이는지도 알 수 있었다.
키트루다는 방광암 2차에서 투약 2개월이면 반응을 보이고, 반응을 보이기만 하면 오래 유지된다는 것을 확인했다. 매우 중요한 데이터다. 다만, 키트루다에 반응이 없는 경우도 40% 이상이었다.
이는 PD(Progressed Disease, 병변 진행) 지표를 통해 나타났다. 박 교수는 "키트루다는 반응이 있는 경우 매우 좋지만 없는 경우도 있다"고 말했다.
마지막 3차 발표에서는 5년이 넘는 추적관찰을 통해 그간 확인하지 못 했던 DOR 중앙값이 나왔다. 키트루다 DOR 중앙값은 30개월 정도였다. 반응을 보인 환자 중 완전관해(CP)와 부분관해(PR), SD(Stable disease, 안전 병변)가 있는 환자를 세부적으로 분석했다.
완전관해나 부분관해가 있던 환자의 생존기간이 훨씬 긴 것을 알 수 있었고, SD 반응을 보인 환자도 아주 나쁘지 않다면 어느 정도 생존기간 연장을 보인 것이다.
한편, 3~5등급 부작용은 항암요법 50%, 키트루다는 16%로 큰 차이가 났다.
출처 : 팜뉴스(http://www.pharmnews.com)
