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티씨노, ENPP1 저해제 "종양 TIL↑..PD-L1과 시너지"
| 작성자 | 관리자 | ||
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| 작성일 | 2021-10-09 | 조회수 | 2,279 |
| 출처 | 바이오스펙테이터 | ||
| 원문 | http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=14347 | ||
바이오스펙테이터 김성민 기자
[AACR-NCI-EORTC 2021]경구용 STING 활성화 약물로서 개발 가능성...이번 학회서 발표한 주요 결과 3가지는?
▲AACR-NCI-EORTC 2021 포스터 발표자료, 출처: 티씨노바이오 제공
티씨노바이오사이언스(TXINNO Bioscience)가 경구용 STING 활성화 약물로 개발하는 ENPP1 저해제의 데이터를 글로벌 학회에서 첫 공개했다. 해당 약물은 선천성면역 STING 신호전달에서 이를 억제하는 ENPP1 저해제 ‘TXN10128’로 현재 전임상 후보물질을 발굴한 단계며, 올해말부터 전임상 개발을 시작할 예정이다.
티씨노바이오는 7일부터 10일까지(현지시간) 온라인으로 열린 AACR-NCI-EORTC 분자표적 및 암치료제 인터내셔널컨퍼런스(International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics) 2021에서 TXN10128의 약물 특성과 작용 메커니즘, 면역항암제 병용투여에 따른 시너지를 보여주는 데이터를 발표했다.
면역항암제 약물 개발에서의 키워드 중 하나는 면역세포가 미미한 종양조직(cold tumor)을 어떻게 면역세포 침투를 높인 상태(hot tumor)로 바꿀 것인가다. 현재 시판된 PD-(L)1 면역관문억제제는 여러 암종에 걸쳐 항암 효능을 보이고 있지만, 환자의 약물 반응률이 제한적이며 이를 극복하기 위해 종양조직내 면역세포 침투를 늘리는 것이 중요하다. 이를 위해 티씨노바이오는 PD-(L)1이 타깃하는 후천성면역을 활성화하면서 동시에 선천성면역을 활성화하는 접근법이 필요하다고 보며, 선천성면역인 STING을 활성화하는 약물을 개발하고 있다.
암세포나 일반세포에서 cGAS는 세포질내 DNA(cytosolic DNA)를 인지하고, STING 리간드인 2’3’-cGAMP가 활성화되면서 STING 신호전달이 켜진다. 이후 TBK1-IRF3/NF-κB 및 타입I 인터페론 신호전달이 활성화되면서, 선천성면역 작용이 일어나고, 결과적으로 종양내 T세포 침투가 늘어나면서 항종양 작용이 일어난다. 이에 STING 리간드를 모사하는 STING 작용제(agonist) 약물 개발이 활발했지만, 뉴클레오타이드 기반 약물의 특성상 종양 부위에 투여해야한다는 한계점이 있었다.
티씨노바이오가 타깃하는 ENPP1(Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1)는 특정 암세포 막에 높게 발현하며, cGAMP를 가수분해해 STING 활성을 억제하는 효소다. 따라서 ENPP1을 억제하면 종양내 STING 경로를 회복시켜, 선천성면역을 활성화하고 종양미세환경을 개선시킬 수 있을 것으로 기대한다. 또한 기존의 STING 작용제와 달리 ENPP1 저해제는 경구투여 경로로 개발할 수 있다는 장점이 있다.
이번 AACR-NCI-EORTC 2021에서 티씨노바이오가 발표한 내용은 크게 3가지로 정리할 수 있다.
첫째, 티씨노바이오는 ENPP1에 높은 선택성을 가진 약물을 발굴했으며, 인비보 모델에서 경구투여 약물로서 개발 가능성을 확인했다. 먼저 인비트로에서 TXN10128의 억제효능(IC50)으로 ENPP1 0.004μM(경쟁 약물 MV-658: 0.005μM)을 보였으며, ENPP2/3에 대해서는 10μM 억제능을 보여 ENPP1에 높은 선택성을 가졌다. 또한 같은 계열의 PDE(phosphodiesterases) 효소 11개와 340개 인산화효소 대비 ENPP1에 높은 선택성을 보였다.
둘째, ENPP1 저해제는 면역세포 활성화 및 침투를 높였다. 인비트로 어세이에서 TXN10128을 처리하자 선천성 면역세포를 활성화했으며, 3D 스페로이드(spheroid) 기반 림프구 침투(LIN)/종양미세환경 모사 어세이에서 종양내 T세포 침투와 항종양 효과를 유도했다.
셋째, 인비보 종양쥐 모델에서 PD-L1 항체와 시너지 효과를 발휘했다. 티씨노바이오는 대장암 종양쥐(MC38 syngeneic model)에 PD-L1(10mg/kg) 또는 같은 용량의 PD-L1과 TXN10128(25mg/kg 또는 50mg/kg QD, 50mg/kg BID)를 경구투여한 그룹을 비교했다. 그 결과 고용량의 ENPP1 저해제와 PD-L1 병용투여 그룹에서 가장 높은 종양성장 억제 효능을 확인했으며, 이는 PD-L1 단독투여보다 우수했다. 생존기간 지표에서도 병용투여는 PD-L1 단독 대비 이점을 가졌다.
그밖에 티씨노바이오는 대장암 종양쥐에서 ENPP1 저해제를 추가 투여하는 것이 종양미세환경을 개선하는지 평가했으며, 병용투여시 PD-L1 단독투여와 동등 이상의 종양내림프구(TIL)를 늘린 결과를 관찰했다.
티씨노바이오 연구팀은 “TNX10128은 선택적인 ENPP1 저해제로 면역반응을 이끌어냈으며, PD-L1 항체와 시너지 효과를 확인했다”며 “또한 TXN10128은 약동학적(PK) 특성에서 약물개발 가능성(drug-likeness)을 가지며, 기존의 면역항암제와 임상 연구를 진행할 병용약물이다”고 설명했다.
▲티씨노바이오 AACR-NCI-EORTC 2021 포스터 발표자료, 회사제공
