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대사성 질환 분야의 신약개발 전략 및 연구 동향
| 작성자 | 관리자 | ||
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| 작성일 | 2014-11-03 | 조회수 | 3,644 |
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| G_20131081410355871.jpg | |||
대사성 질환 분야의 신약개발 전략 및 연구 동향
경력사항
- 2003~현재 노바티스 바이오메티컬 연구소, 연구원
- 現 한국보건산업진흥원 GPKOL 위원(R&D기획 분야)
학력사항
- 1988-1993 노스이스턴대학교(Northeastern University), 독성학박사
- 1984-1986 서울대학교, 세포 및 분자생물학 석사
- 글 박수희
- 심장 및 대사질환과 미국
캠브리지 노바티스 연구 본사
물질 문명의 발달은 우리에게 풍요롭고 편리한 생활을 보장해 주었고, 힘겨운 노동과 궁핍으로부터 벗어나 풍요롭게 살 수 있게 해 주었지만, 그와 동시에 예전에는 없었던 혹은 정도가 미약했던 수 많은 문제들을 가져오게 하였다. 살기 위해 먹어야 할 음식임에도 불구하고 현대에는 스트레스나 쾌락을 위해 먹는 행위, 즉 음식중독 이라는 새로운 현상이 나타났다. 이는 우리의 식욕 조절이 항상성 조절(homeostatic control of appetite) 에서 비항상성 조절(non-homeostatic control of appetite)로 전이되어가고 있음을 시사한다(도표 1). 이로 인해 우리는 거식에서 폭식에 이르기까지 음식과의 관계가 사회 문제가 되고, 이러한 사회 환경 변화는 질병 발생의 원인에도 큰 변화를 가져오게 되었다.
[도표 1] 식습관의 변화: 항상성 식욕 조절에서 비항상성 식욕 조절로의 전이
과거에는 부족한 음식으로 인한 영양 결핍과 육체적 허약이 질병 발생의 주 원인이 되었다면, 현재에는 질병 발생의 주 원인이 너무 많이 먹고 움직이지 않는데 있다. 과도한 음식 섭취와 부족한 운동은 체내에 많은 열량을 축적시켜 살을 찌게 하고 더 나아가 비만이라는 질병을 유발케했다. 세계적 비만 인구는 지난 30년간 급속히 증가하였다. 미국의 경우 하루 성인 평균 섭취열량이30년 전에 비해 565 kcal가 증가 되었고, 이 증가된 열량은 비만 전염병(obesity epidemics)에 실질적인 연관 관계가 있음을 보고하였다. 비만으로 인한 치사율을 보면 병적 비만인 (morbidly obese, BMI > 40 kg/m2)의 경우 생명이 최대 10년이상 단축 되었다. 비만에 따른 인슐린 저항성, 고지혈증, 고혈압, 당뇨 및 동맥 경화증과 같은 질병은 성인병이라는 신조어를 만들게 하였고 우리에게 이런 질병은 이제 너무 익숙해져 있다고 본다. 실제로 비만과 제2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압은 매우 근접한 연관성을 가지고 있으며(그림 1), 국내 당뇨병 환자의 56.8%가 복부비만이라는 자료가 대한당뇨병학회에 발표된 바 있다.
[그림 1] 체질량 지수에 다른 제2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압 발병률
그림 설명:
체질량 지수(BMI, Body Mass Index) 는 미국 성인의 신장과 체중을 이용하여 지방의 양을 추정하는 공식으로, 체질량 지수가 18.5 미만은 저체중, 18.5 에서 24.9 사이는 정상, 25 에서 29.9 사이는 과체중, 30에서 49.9 사이는 비만, 40이상은 고도비만으로 정의한다.
체질량 지수(BMI, Body Mass Index) 는 미국 성인의 신장과 체중을 이용하여 지방의 양을 추정하는 공식으로, 체질량 지수가 18.5 미만은 저체중, 18.5 에서 24.9 사이는 정상, 25 에서 29.9 사이는 과체중, 30에서 49.9 사이는 비만, 40이상은 고도비만으로 정의한다.
비만에 따른 여러가지 심장 및 대사 질환 환자가 늘어남에 따라 이에 대응할 수 있는 신약 개발은 여전히 부족하며 많은 어려움에 직면해 있다. 제2형 당뇨치료제를 사례로 그 어려움을 설명하고자 한다. 과거와 현재에 걸친 당뇨 치료제들을 보면PPAR agonist인glitazone class 약의 경우 개발 이후 간이나 심장 독성으로 약이 회수되는 사례가 있었고, 이는 결국 당뇨에 관련된 신약안정성에 심각한 우려를 제기하여 결국 2008년 FDA의 지침서에 모든 당뇨 치료제의 심혈관계 위험성을 판단하는 임상 시험(cardiovascular outcome trials)을 하도록 결정되었다. 따라서, 많은 GLP-1 analogue나 DPP4 작용 억제 신약들은 현재 임상에서 심혈관계 안정성 시험을 진행 중에 있다. 최근에 New England Journal of Medicine 에 발표된 자료를 보면 Saxagliptin (DPP4 inhibitor, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca)치료제가 심장마비를 일으킬 확률이 정상인 보다 당뇨환자들에게 27% 높다고 나와 있다. 이는 DPP4에 관련된 신약들의 심혈 안정성에 있어서 안심할 수 없다는 신호이며 앞으로 계속 발표될 다른 신약들의 임상 연구 결과에 따라 DPP-4 연관 신약들의 운명이 결정될 것으로 본다. 이처럼 새로 개발되는 신약은 기존의 약 보다 그 약효와 안정성에 있어 우수해야 함은 물론, 그에 대한 안정성 기준도 높아져야 하므로 신약 개발에 많은 어려움을 보여주고 있다.
최근 많은 제약 회사들은 더 신속하고 안전한 방법으로 대사질환에 관련된 신약 개발을 하고자 임상 시험 2-3 단계에서 요구하는 심장 안정성을 우회하는 방법과 biology-guided 신약 개발전략을 추구하고 있다. 대사질환의 신약 개발은 첫째, 생물학에 기준해 타켓을 선정한다. 둘째, 타켓 선정 후 심혈 관계 안정성은 가능하면 초기 단계에서 신속하게 평가한다. 셋째, 중개의학 (Translational Medicine)의 도움으로 환자의 계층화(Patient Stratification) 및 임상 시험 시 필요한 바이오마커의 선정이 있어야 한다. 또한 병용(Combination) 치료가 새로운 치료 방향으로 각광을 받고 있는데 이는 작용 기전이 서로 다른 두 약의 사용하거나, 한 타켓이 여러 신호 전달체계를 규제 한다거나, 치료의 간격을 조절하는 치료 방법, 또는 다단계 치료 (multi-staged therapy) 방법을 그 예로 생각할 수 있다.
신약 개발의 첫 단추는 얼마나 좋은 타켓을 선정하고 평가하는 가에 달려있다. 타켓은 알려져 있는 많은 정보의 생물학적 기반을 토대로 시작되며 이때 타켓과 질병과의 연관성과 선정한 타켓의 작용기전에 관한 연구의 진행 정도, 그리고 회사 자체 내의 기술적 전문성/타당성이 등을 고려하여야 한다. 궁극적으로는 어떤 특정 타켓을 선정하였을 때 과연 신약으로 개발 될 수 있는 developmental pathways(지적 소유권, 바이오마커, 약품등록 통로)와 상업성이 있는지를 고려해야 된다(그림 2).
제2형 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화와 같은 대사질환은 다음과 같은 특징을 가지고 있다: (1)병을 일으키는 원인 물질이 같고, (2)두 질병이 서로 상대 질병을 유발하는 작용을 가지고 있다는 것, 그리고 (3)라이프 스타일 및 환경 요인, 유전자의 효과가 관련 된 Multifactoral또는 polygenic 유전 질환이라는 점이다. 이러한 대사질환은 결국엔 심장 질환 (심장마비와 뇌졸증)을 유발하여 사망하게 된다. 그렇다면 생물학적 지식을 바탕으로한 타켓 선정은 어떠한 사고 과정을 통해 이루어지는지 알아보자. 제일 먼저 이 질병을 완치 혹은 예방할 수 있는 임상 케이스가 있는가 하는 것이다. LDL 과HDL 대사에 관련된 PCSK9 과 ApoA1 milano 돌연변이는 각각 그 기능을 저하 하거나 강화시킴으로서 혈장내 콜레스테롤 양을 낮게하여 심장마비에 걸릴 확률을 현저히 낮춰준다. 이는 이미 임상학적 개념이 증명된 (proof-of-target) 타켓들이다. 또한 고도비만의 한 가지 치료방법으로 위의 90%를 절제한 후 중간 소장에 연결하는Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) 라는 수술 방법이 있는데 이는 음식물 섭취 제한 및 소화-흡수를 차단하여 체중을 조절하는 방법이다. 시술후 환자의 혈당량, 혈압, 콜레스테롤의 변화를 몇 년에 걸쳐 관찰해 보니 환자의 당뇨, 혈압, 고지혈 수치가 각각 90%, 78%, 94% 정상화 됨을 발표된 바 있다. 이러한 관찰은 비만과 대사질환을 동시에 겨냥하는 치료 방법으로 체중 감량에 초점을 맞출 수 있다는 가능성이다. 이 뿐만 아니라 비만은 에너지 소비와 섭취의 불균형을 말하는 것으로 치료는 이러한 에너지 불균형을 교정 시키는 방법을 생각할 수 있다. 즉, 음식 섭취의 조절, 영양의 흡수 및 대사의 변화, 그리고 에너지 소비의 증가 등을 볼 수 있다. 이러한 지식을 토대로 음식섭취, 대사, 에너지소비에 관련된 특정 단백질을 찾아내는데 이때 많이 쓰이는 방법은 질병에 대한 유전체학 (genomics) 또는 단백질체학 (proteomics)적 접근 방법이 있다. 비만은 그 질병의 범위가 너무 넓고 복잡하여 세부화할 필요성이있다. 그림 3에 보여주듯이 환자 계층화(patient stratification)를 통해 비만의 치료 대상을 좁혀 생각하고 그에 맞는 바이오 마커나 작용기전을 생각하여 임상에서의 약물효과를 극대화함은 물론 그 성공률을 높힐 수 있다.
신약 개발의 첫 단추는 얼마나 좋은 타켓을 선정하고 평가하는 가에 달려있다. 타켓은 알려져 있는 많은 정보의 생물학적 기반을 토대로 시작되며 이때 타켓과 질병과의 연관성과 선정한 타켓의 작용기전에 관한 연구의 진행 정도, 그리고 회사 자체 내의 기술적 전문성/타당성이 등을 고려하여야 한다. 궁극적으로는 어떤 특정 타켓을 선정하였을 때 과연 신약으로 개발 될 수 있는 developmental pathways(지적 소유권, 바이오마커, 약품등록 통로)와 상업성이 있는지를 고려해야 된다(그림 2).
[그림 2] 타켓 선정시 고려 해야 할 사항들
[그림 3] 작용 기전에 다른 비만의 계층화
그림 설명: 비만의 요인은 유전학적(Genetics), 생리학적(Circadian Rhythm), 그리고 병리학적 (Disease/stress/anxiety)요인에 의해 구분된다. 유전자의 돌연변이로 인해 오는 유전학적 비만으로는 MC4R, FTO-IRX3, KSR2 등이 잘 알려져 있는 유전자들이다. 야간근무나 바쁜 생활로 장기간 잠을 못자거나 밤낮이 뒤바뀌어 오는 생체리듬의 분열도 비만을 초래할 수 있다. 프라다 - 윌리 증후군과 다낭성 난소 증후군은 비만을 동반하는 질병들이다. 약어: BED – Bindge Eating Disorder, PTSD – Post Traumatic Stress Disorder, RYGB – Rou-Y Gastric Bypass; PCOS – Polycystic Ovary Syndrome
최근 새로운 치료방향으로 각광을 받고 있는 병용요법(combination therapy)은 그 예가 여려 가지임을 상기하고 싶다. 기존에 널리 알려져 있는 combo therapy는 작용 기전이 서로 다른 두 약을 병용하여 사용하는 방법이다. 이 외에도 한 타켓이 여러 신호전달 체계를 규제한다거나, 치료의 간격을 조절하는 치료 방법, 또는 다단계치료(multi-staged therapy) 방법을 그 예로 생각할 수 있다. 최근 노바티스에서 개발된 심장마비(heart failure) 치료제인 LCZ696는 안지오텐신수용체억제제(angiotensin receptor inhibitor)인 valsartan (Diovan)과 neutral endopeptidase (NEP) 억압제를 복합해 만든 병용요법의 한 사례이다. Diovan은 이미 잘 알려진 고혈압 치료제로 renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) 을 차단하는 angiotensi수용체 (AT1) 억제제이다. 심장에서 분비되는 atrial natriuretic peptide (ANP) 호르몬은 Na++homeostasis 와 RASS 를 억제하는 기능이 있는데, 이때 이 호르몬을 분해하는 NEP 기능을 억제시키면 ANP 의 기능이 항진되어 고혈압치료제로 사용할 수 있음은 물론 angiotensin receptor inhibitor와 병행하여 두 개의 서로 다른 작용 기전에 의해 더 큰 효과를 볼 수 있다는 가설을 생각할 수 있다.
하지만 NEP inhibitor 단독 요법으로는 혈압을 낮추는데 별 효과가 없었고, Angiotensin Converting Enzyme(ACE, angiotensin I 을 II 로 분해하는 단백질)과 NEP dual inhibitor의 병용요법은 목과 입술에 심한 부종을 일으켜 호흡 곤란이라는 심각한 부작용으로 RAAS 와 NEP inhibitor의 병용요법은 가능성이 없다고 판단되었다. 하지만 dual inhibitor의 부작용은 bradykinin 이나 substance P 수치의 증가로 보고 이를 극복하기 위해서는angiotensin의 기능을 억제하기 보다는 angiotensin 수용체의 기능을 억제하는 방법이 좋을 수 있다는 가설을 세울 수 있다. 실제로 angiotensin 수용체와 NEP 억제제(LCZ969)의 병용요법에서는 부종의 부작용은 보이지 않았다. 제 3상 PARADIGM-HF tria1에서LCZ696는 심장의 작업량을 줄이면서 원활한 펌프 기능을 회복시켜 심장 마비로 인해 병원에 가는 횟수 및 치사율을 20% 낮추어, 현재 최고의 심장 치료제로 알려져 있는 Enalapril (ACE inhibitor)에 비하여 그 효과가 현저히 좋아 병용요법의 좋은 성공 사례로 볼 수 있다.
이처럼 대사질환 치료제의 신약 개발은 이미 알려져 있는 기초 과학과 임상의 많은 정보를 토대로 시작되어야 한다. 당뇨나 대사질환이라고 규정되어 있지는 않으나 작용 기전이 비슷한 다른 질환을 시작으로 여러가지 질병을 함께 치료할 수 있는 방법도 고려해야 하며, 각 질병 대상의 환자를 계층화하여 임상에서의 약물 효과를 극대화 하여야 할 것 이다. 심혈관 안정성은 비 임상시험 초기 단계에서 충분히 연구하여 많은 시간과 비용을 투자하는 임상시험에서의 실패율을 낮추어야 한다. 끝으로 신약 개발의 첫 단추인 타겟의 선정 및 평가에 있어 기업, 학교 그리고 병원의 적극적인 참여와 공동 연구로 글로벌 경쟁력 강화를 위하여 노력해야 함을 강조하고 싶다.
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