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종양 연관 대식 세포의 새로운 목표물인 SKAP2
| 작성자 | 관리자 | ||
|---|---|---|---|
| 작성일 | 2015-12-10 | 조회수 | 874 |
| 국가정보 | 아시아>대한민국 | ||
| 출처 | KISTI 미리안 | ||
| 원문 | http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/11/17/0008-5472.CAN-15-1879.abstract | ||
종양 연관 대식 세포의 새로운 목표물인 SKAP2
종양연관 대식 세포들 (Tumor-associated macrophages, TAMs)은 암 진행과정에서 복합적이고 핵심적인 역할을 수행한다. 전이 연관 대식 세포들의 아형들은 전이 장소에서 축적되어 종양 세포들의 침투와 성장을 촉진시킨다. Src 계열 카이네이즈의 기질인 SKAP2 (Src Kinase Associated Phosphoprotein 2)는 다양한 종양들에 존재하는 대식세포에서 높게 발현되지만 TAMs의 종양 촉진적인 특성에 기여하는지 여부는 알려져 있지 않다.
일본 나가사키 의대 (Nagasaki University School of Medicine)의 나미코 아이바(Namiko Aiba) 교수 연구팀은 SKAP2 가 대식세포에서 발모양의 포도솜(podosome) 형성을 조절하여 종양 침투와 전이를 촉진시킨다고 발표했다. SKAP2는 물리적으로 WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein)와 상호작용하여 포도솜에 위치하는데, 이것은 SKAP2를 제거한 대식세포에서는 거의 관찰되지 않았다. SKAP2가 제거된 생쥐에서 분리된 복강 내 대식세포의 침투는 정상적인 대식세포에 비해 현저히 감소되었지만 타이로신 인산화 부위를 갖고 있고 WASP와 상호작용할 수 있는 기능적인 SKAP2를 복구함으로 회복될 수 있었다. 또한 폐 암 세포가 주입된 SKAP2가 제거된 생쥐는 정상 생쥐에 비해 감소된 대식 세포의 침투로 특징지어지고 현저하게 감소된 폐 전이를 보여주었다. 또한 정맥을 통해 주사된 SKAP2가 제거된 대식 세포들은 확립된 종양으로 효과적으로 침투하거나 그들의 성장을 촉진시키지 못했다. 종합해 보면 이번 발견은 대식 세포들이 적절한 이동 능력을 갖추어 종양으로 침투하여 암의 진행을 촉진시킨다는 것을 보여주고 있어 SKAP2가 TAMs를 치료적으로 목표화할 수 있는 매력적인 목표물이 될 수 있음을 시사하고 있다.
대식 세포의 빈도수는 다양한 암들에서 빈약한 예후와 연관되어 있다. TAM(Tumor-associated macrophages)은 혈액 단핵구에서 발달되어 종양으로 호출되며 M-CSF (including macrophage-colony stimulating factor), IL-4와 IL-10을 포함하는 종양에서 유래된 요소들에 의해 프로그램화된다. 이러한 사이토카인들은 단핵구들을 종양을 지원하는 M2 극화 대식 세포로 전환시킨다. TAMs의 종양을 지원하는 기능들은 종양 세포 성장의 자극과 종양 침투와 전이 확산을 위한 조건을 형성한다. IL-4에 의해 극화되어 활성화된 M2 대식 세포들은 3D 환경에서 더욱 침투적인 반면 TNFα 로 극화된 활성화 M1 대식 세포들은 이동성이 떨어진다. 그러나 대식 세포들에 의한 종양 침투를 조절하는 분자 기작들은 잘 이해되지 않고 있다.
대식 세포들은 포도솜을 형성하여 세포 부착과 ECM (extracellular Matrix) 분해에 관여한다. 포도솜은 액틴(Actin)과 연결되어 있는 고리 모양의 세포 부착 단백질들에 의해 둘러싸여 있는 세포 표면에 수직으로 위치한 원뿔모양의 F-actin 묶음으로 구성되어 있다. 대식 세포들이 혈관 매트릭스 단백질로 코팅된 커버슬립에 놓여지면 포도솜들은 단백질 분해 작용을 갖고 있는 것으로 관찰되었다. 또한 형질 전환된 세포들은 인바도포디아 (invadopodia) 라 불리는 포도솜과 같은 구조를 형성한다.
SKAP2는 SFKs(Src family kinases)의 기질로 SKAP55(SKAP1)와 매우 유사하다. SKAP2는 Fyn, Lyn, Hck를 포함하는 SFKs 에 의해 타이로신 잔기가 인산화된다. 연구팀은 이전 연구를 통해 뇌종양에서 주요한 타이로신-인산화된 단백질들 중 하나로 SKAP2를 동정한 바 있다. SKAP1은 T 세포들에 의해 거의 배타적으로 발현되지만 SKAP2는 림프구들과 골수 세포들에 의해 광범위하게 발현된다. SKAP1과 SKAP2는 PH (pleckstrin homology) 도메인과 SH3 (Src homology 3) 도메인을 각각 하나씩 갖고 있다. 또한 SKAP1이 아닌 SKAP2는 자가적으로 이합체를 이루기 위해 N-말단에 코일-코일 도메인을 갖고 있다. SKAP1과 SKAP2는 인테그린 (integrin) 과 F-actin (filamentous actin)과의 연관을 통해 면역 세포들에 의해 세포 부착에 관여한다. 그러나 SKAP2는 T 세포들의 인테그린-매개 부착을 조절하는데 SKAP1을 위해 대용될 수 없다. 대신 SKAP2 는 B 세포들이 파이브로넥틴 (fibronectin) 에 부착되기 위해 요구된다. SKAP2는 대식 세포의 이동과 주향성을 유도하는 엑틴 동요 형성과 같은 인테그린에 의존적인 세포골조의 재배열에 요구되는 SFKs, Adap 과 Sirpα 와 함께 인테그린으로 호출된다.
본 연구는 암 진행과정에 있는 대식 세포에서 SKAP2의 중요성을 조사했다. SKAP2는 암세포들의 존재 하에서 타이로신이 인산화된다. SKAP2는 대식 세포에서 포도솜 형성과 침투에 요구되고 이러한 과정은 SKAP2의 인산화와 WASP와의 상호작용을 요구한다. SKAP2는 WASP와 물리적으로 상호작용하고 WASP와 함께 포도솜으로 SKAP2 의 호출은 대식 세포 침투에서 핵심적인 역할을 한다. 결론적으로 SKAP2 에 의존적인 대식 세포의 침투는 종양으로 대식세포의 침투를 촉진시키고 더 나아가 종양의 성장과 전이 확산을 증가시킨다. 이러한 결과는 TAM이 매개하는 암 진행의 개시를 차단하는데 SKAP2 가 유용한 목표물이 될 수 있음을 제안하고 있다.
(그림 설명) 대식 세포주인 RAW 에서 SKAP2 가 WASP 와 물리적으로 상호작용하고 있음을 보여주는 결과.
종양연관 대식 세포들 (Tumor-associated macrophages, TAMs)은 암 진행과정에서 복합적이고 핵심적인 역할을 수행한다. 전이 연관 대식 세포들의 아형들은 전이 장소에서 축적되어 종양 세포들의 침투와 성장을 촉진시킨다. Src 계열 카이네이즈의 기질인 SKAP2 (Src Kinase Associated Phosphoprotein 2)는 다양한 종양들에 존재하는 대식세포에서 높게 발현되지만 TAMs의 종양 촉진적인 특성에 기여하는지 여부는 알려져 있지 않다.
일본 나가사키 의대 (Nagasaki University School of Medicine)의 나미코 아이바(Namiko Aiba) 교수 연구팀은 SKAP2 가 대식세포에서 발모양의 포도솜(podosome) 형성을 조절하여 종양 침투와 전이를 촉진시킨다고 발표했다. SKAP2는 물리적으로 WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein)와 상호작용하여 포도솜에 위치하는데, 이것은 SKAP2를 제거한 대식세포에서는 거의 관찰되지 않았다. SKAP2가 제거된 생쥐에서 분리된 복강 내 대식세포의 침투는 정상적인 대식세포에 비해 현저히 감소되었지만 타이로신 인산화 부위를 갖고 있고 WASP와 상호작용할 수 있는 기능적인 SKAP2를 복구함으로 회복될 수 있었다. 또한 폐 암 세포가 주입된 SKAP2가 제거된 생쥐는 정상 생쥐에 비해 감소된 대식 세포의 침투로 특징지어지고 현저하게 감소된 폐 전이를 보여주었다. 또한 정맥을 통해 주사된 SKAP2가 제거된 대식 세포들은 확립된 종양으로 효과적으로 침투하거나 그들의 성장을 촉진시키지 못했다. 종합해 보면 이번 발견은 대식 세포들이 적절한 이동 능력을 갖추어 종양으로 침투하여 암의 진행을 촉진시킨다는 것을 보여주고 있어 SKAP2가 TAMs를 치료적으로 목표화할 수 있는 매력적인 목표물이 될 수 있음을 시사하고 있다.
대식 세포의 빈도수는 다양한 암들에서 빈약한 예후와 연관되어 있다. TAM(Tumor-associated macrophages)은 혈액 단핵구에서 발달되어 종양으로 호출되며 M-CSF (including macrophage-colony stimulating factor), IL-4와 IL-10을 포함하는 종양에서 유래된 요소들에 의해 프로그램화된다. 이러한 사이토카인들은 단핵구들을 종양을 지원하는 M2 극화 대식 세포로 전환시킨다. TAMs의 종양을 지원하는 기능들은 종양 세포 성장의 자극과 종양 침투와 전이 확산을 위한 조건을 형성한다. IL-4에 의해 극화되어 활성화된 M2 대식 세포들은 3D 환경에서 더욱 침투적인 반면 TNFα 로 극화된 활성화 M1 대식 세포들은 이동성이 떨어진다. 그러나 대식 세포들에 의한 종양 침투를 조절하는 분자 기작들은 잘 이해되지 않고 있다.
대식 세포들은 포도솜을 형성하여 세포 부착과 ECM (extracellular Matrix) 분해에 관여한다. 포도솜은 액틴(Actin)과 연결되어 있는 고리 모양의 세포 부착 단백질들에 의해 둘러싸여 있는 세포 표면에 수직으로 위치한 원뿔모양의 F-actin 묶음으로 구성되어 있다. 대식 세포들이 혈관 매트릭스 단백질로 코팅된 커버슬립에 놓여지면 포도솜들은 단백질 분해 작용을 갖고 있는 것으로 관찰되었다. 또한 형질 전환된 세포들은 인바도포디아 (invadopodia) 라 불리는 포도솜과 같은 구조를 형성한다.
SKAP2는 SFKs(Src family kinases)의 기질로 SKAP55(SKAP1)와 매우 유사하다. SKAP2는 Fyn, Lyn, Hck를 포함하는 SFKs 에 의해 타이로신 잔기가 인산화된다. 연구팀은 이전 연구를 통해 뇌종양에서 주요한 타이로신-인산화된 단백질들 중 하나로 SKAP2를 동정한 바 있다. SKAP1은 T 세포들에 의해 거의 배타적으로 발현되지만 SKAP2는 림프구들과 골수 세포들에 의해 광범위하게 발현된다. SKAP1과 SKAP2는 PH (pleckstrin homology) 도메인과 SH3 (Src homology 3) 도메인을 각각 하나씩 갖고 있다. 또한 SKAP1이 아닌 SKAP2는 자가적으로 이합체를 이루기 위해 N-말단에 코일-코일 도메인을 갖고 있다. SKAP1과 SKAP2는 인테그린 (integrin) 과 F-actin (filamentous actin)과의 연관을 통해 면역 세포들에 의해 세포 부착에 관여한다. 그러나 SKAP2는 T 세포들의 인테그린-매개 부착을 조절하는데 SKAP1을 위해 대용될 수 없다. 대신 SKAP2 는 B 세포들이 파이브로넥틴 (fibronectin) 에 부착되기 위해 요구된다. SKAP2는 대식 세포의 이동과 주향성을 유도하는 엑틴 동요 형성과 같은 인테그린에 의존적인 세포골조의 재배열에 요구되는 SFKs, Adap 과 Sirpα 와 함께 인테그린으로 호출된다.
본 연구는 암 진행과정에 있는 대식 세포에서 SKAP2의 중요성을 조사했다. SKAP2는 암세포들의 존재 하에서 타이로신이 인산화된다. SKAP2는 대식 세포에서 포도솜 형성과 침투에 요구되고 이러한 과정은 SKAP2의 인산화와 WASP와의 상호작용을 요구한다. SKAP2는 WASP와 물리적으로 상호작용하고 WASP와 함께 포도솜으로 SKAP2 의 호출은 대식 세포 침투에서 핵심적인 역할을 한다. 결론적으로 SKAP2 에 의존적인 대식 세포의 침투는 종양으로 대식세포의 침투를 촉진시키고 더 나아가 종양의 성장과 전이 확산을 증가시킨다. 이러한 결과는 TAM이 매개하는 암 진행의 개시를 차단하는데 SKAP2 가 유용한 목표물이 될 수 있음을 제안하고 있다.
(그림 설명) 대식 세포주인 RAW 에서 SKAP2 가 WASP 와 물리적으로 상호작용하고 있음을 보여주는 결과.
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