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종양 억제자 p53, 암에 대한 면역 공격을 억제하는 단백질 조절
| 작성자 | 관리자 | ||
|---|---|---|---|
| 작성일 | 2015-11-30 | 조회수 | 1,382 |
| 국가정보 | 아시아>대한민국 | ||
| 출처 | KISTI 미리안 | ||
| 원문 | http://www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151120182831.htm | ||
종양 억제자 p53, 암에 대한 면역 공격을 억제하는 단백질 조절
요약: 중요한 암을 좌절시키는 유전자가 면역계의 맞춤화된 전사인 T 세포들의 오프 스위치에 대한 열쇠를 억제함으로써 폐 암에 대항하는 면역 공격을 보호한다고 연구자들의 팀이 보고하고 있다.
텍사스대 MD 앤더슨암센터(University of Texas MD Anderson Cancer Center)에 있는 연구자들이 이끈 팀이 중요한 암을 억제하는 유전자가 면역계의 맞춤화된 전사들인 T 세포들에 있는 오프 스위치에 대한 열쇠를 억제함으로써 폐암에 대항하는 면역 공격을 보호한다고 Journal of the National Cancer Institute에 보고했다.“종양을 억제하는 p53을 위한 이 역할을 확인한 것은 중요한 새로운 암 면역요법에 대한 반응을 위한 잠재적인 생물표지와 치료를 위한 가능성 있는 새로운 치료 경로를 제공한다”고 선임 저자이며 MD 앤더슨암센터에 있는 방사종양학의 부교수인 James Welsh는 말했다.
이 전임상 연구는 현재 임상 1상 시험 중인 한 실험적인 약물이 p53이 실패할 때 잃게 되는 면역을 보호하는 역할을 대체할 수 있다는 것을 보여주었다.
P53 유전자는 폐암의 70퍼센트와 흔한 암들의 42퍼센트에서 손상되거나, 결핍되거나 과소조절된다. 그것은 암에서 가장 흔한 돌연변이이다. 국립암연구소에 따르면, 2015년에 221,200건의 새로운 진단과 158,040건의 사망이 추정되는 폐암은 미국에서 암으로 인한 사망의 주요 원인이다. 과학자들은 오랫동안 p53이 비정상적인 세포들이 스스로 수리하도록하고 그렇게 하는데 실패하면 스스로 죽도록 하는 과정을 조절함으로써 암 제어에서 중심적인 역할을 한다는 것을 알고 있었다.
Welsh와 동료들은 p53이 또한 종양 세포들이 면역 공격을 멈추기 위해서 휘두를 수 있는 PDL1이라고 불리는 단백질을 억제하는 것을 발견했다. 열쇠와 같이, PDL1은 그 킬러 백혈구들을 멈추는 T 세포들의 표면에 있는 PD1이라고 불리는 검문 분자와 연결해서 활성화시킨다. 두 가지 PD1-억제 약물들인 펨브롤리주맙(pembrolizumab (Keytruda))과 니보주맙(nivolumab (Opdivo))이 전이성 폐암의 치료를 위해서 올해 승인되었다. 이 두 약물들은 환자들의 상당한 비율을 돕지만, 전체는 아니다.
P53은 PDL1을 저지하기 위해서 miR-34a를 진수시킨다. 실험 방사 종양학의 강사인 제일 저자인 Maria Angelica Cortez 박사는 p53이 PDL의 발현을 억제하는 기전을 확인했다. “그 상호작용은 특이적이다: p53은 마이크로 RNA miR-34a를 활성화시키는데, 이것은 PDL1의 발현을 직접적으로 억제한다”고 Cortez는 말했다. “만약 당신이 p53 기능을 잃는다면, miR-34a를 잃게 되고 PDL1이 과다발현된다”고 Cortez는 덧붙였다. 특정한 단백질들의 생산으로 이어지는 유전자들에 의해서 생산되는 메신저 RNAs와는 달리, 마이크로 RNAs는 단백질들을 암호화하지 않지만, 그 대신에 다른 유전자들을 조절한다.
P53이 면역 반응의 다른 측면들과 연관되어 왔지만, 그 JNCI 논문은 PDL1의 조절과 종양에 의한 면역 침입에 그것을 연관시킨 첫 번째 연구이다. 이 팀은 세포계, miRNA 표적-예측 데이터베이스, 그리고 비소세포성폐암(NSCLC) 환자들로부터 나온 종양 표본들에서 일련의 실험들을 수행했다. 그 다음에 NSCLC의 쥐 모형에서 그들은 MRX34이다. 그 자체로 또는 방사성 요법과 함께, PDL1의 발현을 줄여서, T 세포 고갈을 예방하는 것을 보였다.
텍사스 오스틴에 있는 Mirna Therapeutics가 개발하고 있는 첫 번째 종류의 miR-34-기반 암요법인 MRX34는 천연 miR-34a의 합성 버전을 리포좀이라고 불리는 지방성 나노입자 안에 포장한다. 이 약물은 MD 앤더슨암센터와 다른 암 병원들에서 진전된 고형암과 간암, 혈액성 악성종양을 위한 임상 1상 시험 단계에 있다. 연구자들은 NSCLC를 가진 181명의 환자들의 암게놈아트라스(The Cancer Genome Atlas)로부터 나온 종양 표본들을 분석했다. PDL1과 p53의 발현은 역상관관계에 있어서, 하나가 높을 때 다른 것은 낮았다. 돌연변이를 가진 p53을 가진 종양들은 PDL1의 수준이 더 높고 miR-34a의 수준은 더 낮았다. 높은 수준의 p53와 miR-34a가 생존을 늘린다.
낮은 PDL1과 높은 p53 발현이나 높은 p53과 miR-34a 수준을 가진 환자들은 낮은 p53이고 miR-34a와 더 높은 PDL1을 가진 이들보다 중간 생존율이 더 길었다.
NSCLC세포계에서 miR-34a의 강제적인 발현은 PDL1을 억제했다. 쥐에서 폐암 종양에 MRX34를 주입하는 것은 miR-34a의 수준을 높이고 PDL1의 수준을 낮췄다. 그 팀은 또한 miR-34a가 PDL1 유전자에 있는 특정합 부위에 결합해서 그것의 발현을 억제하는 것을 보였다. 연구자들은 대조군과 MRX34, 방사성요법, 또는 MRX34와 방사선 요법의 조합에 대해서 쥐를 무작위 실험했다. 이 치료 무기들은 모두 종양을 침투하는 T 세포의 수를 증가시키고, PD1 검문에 양성인 T 세포의 수를 감소시키고, 조합요법에서 가장 큰 효과를 가지고 종양 성장을 늦췄다.
다음 단계들
진행 중인 연구들은 초기 생검에서 p53이나 miR-34a 상태가 반응을 예측했는지를 알아보기 위해서 PD1 억제제들로 치료받은 환자들의 임상적 예후의 소급적인 분석을 포함하고 있다.
종양에 PDL1을 가진 환자들은 PD1 검문 억제제들에 대한 더 높은 반응률을 가지는 반면에, 그 생물표지를 가지지 않은 환자들의 일부도 이들 약물들에 반응했다. 따라서, 치료를 더 안내하기 위해서 추가적인 생물표지들을 찾고 있다고 Cortez는 말했다. 실험실에서, 그 팀은 조합이 종양 반응을 향상시키는지를 보기 위해서 PD1 억제제들과 MDX34를 조합하고 있다고 Welsh는 말했다.
Journal Reference: M. A. Cortez, C. Ivan, D. Valdecanas, X. Wang, H. J. Peltier, Y. Ye, L. Araujo, D. P. Carbone, K. Shilo, D. K. Giri, K. Kelnar, D. Martin, R. Komaki, D. R. Gomez, S. Krishnan, G. A. Calin, A. G. Bader, J. W. Welsh. PDL1 Regulation by p53 via miR-34. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2015; 108 (1): djv303 DOI: 10.1093/jnci/djv303
요약: 중요한 암을 좌절시키는 유전자가 면역계의 맞춤화된 전사인 T 세포들의 오프 스위치에 대한 열쇠를 억제함으로써 폐 암에 대항하는 면역 공격을 보호한다고 연구자들의 팀이 보고하고 있다.
텍사스대 MD 앤더슨암센터(University of Texas MD Anderson Cancer Center)에 있는 연구자들이 이끈 팀이 중요한 암을 억제하는 유전자가 면역계의 맞춤화된 전사들인 T 세포들에 있는 오프 스위치에 대한 열쇠를 억제함으로써 폐암에 대항하는 면역 공격을 보호한다고 Journal of the National Cancer Institute에 보고했다.“종양을 억제하는 p53을 위한 이 역할을 확인한 것은 중요한 새로운 암 면역요법에 대한 반응을 위한 잠재적인 생물표지와 치료를 위한 가능성 있는 새로운 치료 경로를 제공한다”고 선임 저자이며 MD 앤더슨암센터에 있는 방사종양학의 부교수인 James Welsh는 말했다.
이 전임상 연구는 현재 임상 1상 시험 중인 한 실험적인 약물이 p53이 실패할 때 잃게 되는 면역을 보호하는 역할을 대체할 수 있다는 것을 보여주었다.
P53 유전자는 폐암의 70퍼센트와 흔한 암들의 42퍼센트에서 손상되거나, 결핍되거나 과소조절된다. 그것은 암에서 가장 흔한 돌연변이이다. 국립암연구소에 따르면, 2015년에 221,200건의 새로운 진단과 158,040건의 사망이 추정되는 폐암은 미국에서 암으로 인한 사망의 주요 원인이다. 과학자들은 오랫동안 p53이 비정상적인 세포들이 스스로 수리하도록하고 그렇게 하는데 실패하면 스스로 죽도록 하는 과정을 조절함으로써 암 제어에서 중심적인 역할을 한다는 것을 알고 있었다.
Welsh와 동료들은 p53이 또한 종양 세포들이 면역 공격을 멈추기 위해서 휘두를 수 있는 PDL1이라고 불리는 단백질을 억제하는 것을 발견했다. 열쇠와 같이, PDL1은 그 킬러 백혈구들을 멈추는 T 세포들의 표면에 있는 PD1이라고 불리는 검문 분자와 연결해서 활성화시킨다. 두 가지 PD1-억제 약물들인 펨브롤리주맙(pembrolizumab (Keytruda))과 니보주맙(nivolumab (Opdivo))이 전이성 폐암의 치료를 위해서 올해 승인되었다. 이 두 약물들은 환자들의 상당한 비율을 돕지만, 전체는 아니다.
P53은 PDL1을 저지하기 위해서 miR-34a를 진수시킨다. 실험 방사 종양학의 강사인 제일 저자인 Maria Angelica Cortez 박사는 p53이 PDL의 발현을 억제하는 기전을 확인했다. “그 상호작용은 특이적이다: p53은 마이크로 RNA miR-34a를 활성화시키는데, 이것은 PDL1의 발현을 직접적으로 억제한다”고 Cortez는 말했다. “만약 당신이 p53 기능을 잃는다면, miR-34a를 잃게 되고 PDL1이 과다발현된다”고 Cortez는 덧붙였다. 특정한 단백질들의 생산으로 이어지는 유전자들에 의해서 생산되는 메신저 RNAs와는 달리, 마이크로 RNAs는 단백질들을 암호화하지 않지만, 그 대신에 다른 유전자들을 조절한다.
P53이 면역 반응의 다른 측면들과 연관되어 왔지만, 그 JNCI 논문은 PDL1의 조절과 종양에 의한 면역 침입에 그것을 연관시킨 첫 번째 연구이다. 이 팀은 세포계, miRNA 표적-예측 데이터베이스, 그리고 비소세포성폐암(NSCLC) 환자들로부터 나온 종양 표본들에서 일련의 실험들을 수행했다. 그 다음에 NSCLC의 쥐 모형에서 그들은 MRX34이다. 그 자체로 또는 방사성 요법과 함께, PDL1의 발현을 줄여서, T 세포 고갈을 예방하는 것을 보였다.
텍사스 오스틴에 있는 Mirna Therapeutics가 개발하고 있는 첫 번째 종류의 miR-34-기반 암요법인 MRX34는 천연 miR-34a의 합성 버전을 리포좀이라고 불리는 지방성 나노입자 안에 포장한다. 이 약물은 MD 앤더슨암센터와 다른 암 병원들에서 진전된 고형암과 간암, 혈액성 악성종양을 위한 임상 1상 시험 단계에 있다. 연구자들은 NSCLC를 가진 181명의 환자들의 암게놈아트라스(The Cancer Genome Atlas)로부터 나온 종양 표본들을 분석했다. PDL1과 p53의 발현은 역상관관계에 있어서, 하나가 높을 때 다른 것은 낮았다. 돌연변이를 가진 p53을 가진 종양들은 PDL1의 수준이 더 높고 miR-34a의 수준은 더 낮았다. 높은 수준의 p53와 miR-34a가 생존을 늘린다.
낮은 PDL1과 높은 p53 발현이나 높은 p53과 miR-34a 수준을 가진 환자들은 낮은 p53이고 miR-34a와 더 높은 PDL1을 가진 이들보다 중간 생존율이 더 길었다.
NSCLC세포계에서 miR-34a의 강제적인 발현은 PDL1을 억제했다. 쥐에서 폐암 종양에 MRX34를 주입하는 것은 miR-34a의 수준을 높이고 PDL1의 수준을 낮췄다. 그 팀은 또한 miR-34a가 PDL1 유전자에 있는 특정합 부위에 결합해서 그것의 발현을 억제하는 것을 보였다. 연구자들은 대조군과 MRX34, 방사성요법, 또는 MRX34와 방사선 요법의 조합에 대해서 쥐를 무작위 실험했다. 이 치료 무기들은 모두 종양을 침투하는 T 세포의 수를 증가시키고, PD1 검문에 양성인 T 세포의 수를 감소시키고, 조합요법에서 가장 큰 효과를 가지고 종양 성장을 늦췄다.
다음 단계들
진행 중인 연구들은 초기 생검에서 p53이나 miR-34a 상태가 반응을 예측했는지를 알아보기 위해서 PD1 억제제들로 치료받은 환자들의 임상적 예후의 소급적인 분석을 포함하고 있다.
종양에 PDL1을 가진 환자들은 PD1 검문 억제제들에 대한 더 높은 반응률을 가지는 반면에, 그 생물표지를 가지지 않은 환자들의 일부도 이들 약물들에 반응했다. 따라서, 치료를 더 안내하기 위해서 추가적인 생물표지들을 찾고 있다고 Cortez는 말했다. 실험실에서, 그 팀은 조합이 종양 반응을 향상시키는지를 보기 위해서 PD1 억제제들과 MDX34를 조합하고 있다고 Welsh는 말했다.
Journal Reference: M. A. Cortez, C. Ivan, D. Valdecanas, X. Wang, H. J. Peltier, Y. Ye, L. Araujo, D. P. Carbone, K. Shilo, D. K. Giri, K. Kelnar, D. Martin, R. Komaki, D. R. Gomez, S. Krishnan, G. A. Calin, A. G. Bader, J. W. Welsh. PDL1 Regulation by p53 via miR-34. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2015; 108 (1): djv303 DOI: 10.1093/jnci/djv303
