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비접힘 단백질 반응과 세포의 운명 조절
| 작성자 | 관리자 | ||
|---|---|---|---|
| 작성일 | 2019-02-25 | 조회수 | 3,238 |
| 국가정보 | |||
| 출처 | BRIC | ||
| 원문 | http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3177&Page=1 | ||
본 자료는 The Unfolded Protein Response and Cell Fate Control. Molecular Cell, 69 (2), pp. 169-181.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.
저자 : 손조은 (University of Toronto, The Hospital for Sick Children)
목차
1. 서론
2. 중심부 UPR 신호 전달 구성 요소
3. 만성적인 ER 스트레스와 자가세포사멸
4. UPRosome, 다중 조절 지점
5. 생리적 및 질병적 특성에서의 UPR
6. 맺은말
1. 서론
소포체(ER)는 모든 세포 단백질의 1/3 이상을 합성, 가공하는 분지 세관(branching tubules)과 평평한 주머니의 네트워크이다. ER, 원형질막, 골지체 및 리소좀에 위치하는 것을 목표로 하는 단백질의 대부분은 ER 내강(Lumen)으로 이송되는 동안에 ER 막에 결합된 리보솜에서 번역된다. 이와 유사하게, 세포로부터 분비되는 대부분의 단백질은 ER에서 그들의 여정을 시작한다. ER을 목적지로 하는 단백질들은 리보솜에 부착 된 상태에서 이들 단백질을 ER 막으로 향하게 하는 신호 펩타이드 서열을 가지고 있다. 일반적으로 이러한 신호 펩타이드는 단백질 번역이 완료되기전에 protease에 의해 제거된다. 일단 ER 내강에 들어가면 단백질은 당질화 및 결합 형성을 비롯한 다양한 번역 후 변형(post-translational modifications)을 거치며 고유의 3차원 모양으로 접힌다.
이러한 과정은 샤페론, 당질화 효소 및 산화 환원 효소 네트워크를 포함하는 단백질 접힙 및 수정 기전에 의해 촉매된다. ER의 이온 및 전자 환경은 이러한 단백질 접힘 활동의 작동에 최적화 되어있다. ER은 세포질에 비해 훨씬 높은 칼슘 농도와 산화적인 산화 환원 전위를 유지한다. 세포는 ER의 독특한 환경과 기능을 유지하기 위해 많은 양의 에너지를 소모한다. 샤페론은 단백질의 구조적 성숙 과정에서 단백질들의 응집을 방지하여 분비 단백질의 결합 및 접힘을 돕는다. 많은 경우에서, 단백질의 접힘 및 구조적 성숙에는 당의 결합 및 제거가 포함된다. 종합적으로, 이러한 효소 과정들을 통해 분비 단백질은 최종 분비 경로로 이동되기 전에 ER에서 접히고 변형되어 단백질 복합체로 조립되게 된다.
이러한 단백질 접힘 기능에도 불구하고, 분비 경로에 있는 많은 단백질들에 대해 접힘이 제대로 이루어질 성공률은 종종 매우 낮다. 불완전하게 접힌 단백질은 세포에 의해 용인되지 않으며 엄격한 품질 관리 시스템에 의해 제거된다. ER 관련 분해(ER-associated degradation, ERAD)라는 과정을 통해 비접힘 단백질은 유비퀴틴화 및 26S proteasome에 의한 분해를 위해 세포질로 되돌아 간다. ER 에서의 단백질 접힘을 처리할 수 있는 용량은 세포 유형에 따라 크게 다르다. 많은 단백질을 분비하는 세포들은 크게 잘 발달된 ER을 가지고 있는 덕분에 많은 단백질을 처리할 수 있는 용량이 있다. 예를 들어, 췌장의 각 베타 세포는 1 분당 최대 백만 개의 인슐린 분자를 합성하고 분비 할 수 있다. 또한 형질 세포(plasma cell)는 매일 자신의 무게만큼의 항체를 분비 할 수 있다.
이렇게 튼튼한 ER이 있음에도 불구하고, 세포는 때때로 분비 능력의 한계점 근처까지 일을 한다. 광범위한 세포 교란은 ER에서 단백질 접힘의 효율을 방해 할 수 있으며, 이 기관 내에서 ER stress라고 알려진 잘못 접진 단백질의 축적을 유도한다. ER 스트레스를 유발하는 조건은 영양 결핍, 저산소증, 중간 접힘 형태를 안정화 시키거나 응집을 일으키게 되는 분비 단백질의 돌연변이 및 칼슘 항상성의 이상 등이 있다. 췌장 베타 세포의 경우, ER 스트레스는 증가된 인슐린 중간체 단백질을 적절하게 접을 수 없게 되는 상황에서 발생할 수 있다. 신경세포와 같은 세포에서 접힘에 결함이 있는 단백질이 지속적인 발현 분비될 경우에도 만성적인 ER 스트레스를 유발한다. 따라서 세포는 생존에 위협이 되기 전에 ER 스트레스를 감지하고 대응하기위한 정교한 감시 시스템을 발전 시켰다.
단백질 접힘 용량이 단백질 접힘 요구와 균형을 이루도록하기 위해 세포는 ER 내강에서 잘못 접힌 단백질의 양을 지속적으로 모니터링 한다. 잘못 접힌 단백질이 임계값 이상으로 축적되게 되면, 항상성을 회복하기 위하여 세포 내에서는 unfolded protein response (UPR)라고 하는 신호 전달 경로를 작동시킨다. 이 총설 논문에서는 UPR 신호 전달의 메커니즘, 그 규칙 및 병리학적 상황과의 관련성에 대해 논의할 것이다.
...................(계속)
