의약품 인허가 개요
제2장 등록절차
| 작성자 | 관리자 | ||
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| 작성일 | 2017-03-06 | 조회수 | 19,470 |
| 국가정보 | 북 아메리카>미국 | ||
| 출처 | 한국보건산업진흥원 | ||
| 원문 | |||
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식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)
◦미국 보건후생부의 산하 기관으로 우리나라의 이전의 식품의약품안전청(KFDA)과 유사한 기관으로 기능하며, 소비자 보호를 위한 기관. FDA는 기능적으로 본부(중앙부처)와 지역사무소의 두 부문으로 분류할 수 있으며, 1청 5지역 사무소 21개 지구사무소 135개 주재소에 약 9천명의 직원들이 FD&C법 및 관련된 일부 국민보건법을 운영하는 주체이다.
◦미국 내에서 생산되는 식품, 의약품, 화장품뿐만 아니라 모든 종류의 품목, 수입품과 일부 수출품의 효능과 안전성을 주로 관리하고 있는 가운데, 연방식품의약품화장품법, 관리상의과정행위법, 규제약품행위법, 공정포장 및 표시법, 연방거래위원회법 등 FDA 세부적인 법령에 규정하여 통제, 관리, 및 승인업무를 처리한다.
[그림 1-2] FDA의 조직도
* 출처 : FDA
◦FDA의 조직도
- 생물제제 평가 및 연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research)
- 방사선 보건센터(Center for Devices and Radiological Health) : 의료기기에 대한 규정을 제정·공포하고, 규제하는 기관이다. 이 말인 즉, 미국 내 의료기기 시장진출에 필요한 허가절차의 처음과 끝이 모두 CDRH 이루어짐.
- 의약품 평가 및 연구센터(Center for Drug Evaluation and Research) : 의약품에 대해 심사를 하는 기관으로 미국에서 의약품이 시판되기 위해서 거쳐야할 필수 단계가 여기서 모두 진행됨.
- 생물학적 제제 평가 및 연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research) : 생물학적 제제의 의약품에 대해 심사를 하는 기관임.
- 식품 안전 및 응용 식품센터(Center for Food Safety and Applied Nutrition) : 국민에게 식품에 대한 안전한 위생과 공급을, 안전한 화장품 사용과 공급을 목적으로 국민 건강을 향상시키고 보호하는 기관임.
- 수의학 센터(Center for Veterinary Medicine) : 동물들이 먹는 사료나 동물들에게 사용되는 의약품의 제조 및 유통에 대하여 관리하는 기관임.
- 국립 독극물 연구센터(National Center for Toxicological Research) : 독성에 대한 생물학적 메커니즘을 정의하기 위해 연구하고 제품에 대한 독성을 규제하는 기관임.
- 규제 업무부(Office of Regulation Affairs) : 미국으로 수입되는 제품을 규제, 검토, 샘플 분석을 하는 사무소임.
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인허가 관련 법령
- Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)
◦식품 의약국(FDA)이 식품, 의약품, 화장품을 규제·감독하기 위해 1938년 설립된 기본법으로 ‘FD&C Act’ 또는 ‘FFD&C Act'라고 불리기도 함.
* http://www.fda.gov/regulatroyinformation/legislation/federalfooddrugandcosmeticactfdcact/default.htm
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시판 허가
◦현재 미국에서 시판되는 의약품은 크게 처방약(Prescription Drug)과 비처방약(Non-Prescription Drug)의 두 가지로 분류된다. 비처방약은 흔히 일반의약품(Over the Counter Drug, OTC)이라 불리며, 처방전 없이 소비자가 직접 구입하여 스스로 진단한 질환에 사용하기 때문에 유익성이 위험성을 상회하고, 오남용의 가능성이 적은 특징을 가진다. 이러한 OTC 의약품은 의료전문가의 도움 없이 비교적 안전하게 사용될 수 있고 약국 등을 통해 소비자가 쉽게 접근할 수 있다.
◦OTC 의약품은 연방행정규칙(Code of Federal Regulations of the United States, CFR)상의 OTC 모노그래프(OTC Monograph)에 따라 적절한 시설을 갖추고 관련 법령을 준수하여 제조된 경우 FDA의 사전승인절차 없이 시판이 가능 하지만 처방약의 경우 미국 식품의약품국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 얻어야만 시판이 가능하다. 미국에서의 의약품 시판승인신청은 아래에서 말하고자 한다.
◦의약품 심사평가 관련 조직은 ‘의약품평가연구센터(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)’와 ‘생물학적제제평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)’로 나뉘어져 있다.
◦CDER은 미국 FDA의 산하기간 중 가장 큰 기관으로 신약의 허가를 위한 유효성 및 안정성 심사가 수행되고 있다. 의약품을 판매하기 위해 신청하는 의약품 인허가 종류는 크게 IND, NDA, ANDA로 나눌 수 있는데, 특별한 경우를 제외하고는 대부분 IND를 먼저 신청함. IND가 통과되면 허가를 받고자 하는 의약품의 분류에 따라 NDA, ANDA 중에서 적절한 항목에 따라 절차를 진행된다. (2003년 6월 30일, 생물학적 제제 중 일부가 CDER로 이관.)
◦CBER은 질병을 치료하고 예방하기 위해 사용되는 생물학적 제제의 안전성, 효력, 효능과 순도의 확인이 진행되며, Public Health Service(PHS) Act 와 FD&C Act에서 다루고 있다.
◦인허가 신청에 앞서 해당 의약품이 어떤 항목에 속하는지를 올바르게 구분하고 신청하는 것이 매우 중요하다.
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신약 허가 신청
- 임상시험용 신약(Investigational New Drug, IND) 신청
◦새로운 화학적 물질 (a New Chemical Entity, NCE), 조사에서 적응증이 승인되지 않은 경우, 새로운 제형, 새로운 용량으로 투여되는 경우, 다른 의약품과의 조합이며 그 조합이 허가되지 않은 경우에 신청하게 된다. 즉 IND는 시판허가가 아니라 단지 허용되지 않은 약을 운반하거나 취급할 수 있는 승인을 받는 것을 의미한다.
◦전임상 시험(Preclinical Testing)
- 대상 물질의 표적 질병에의 생물학적 활성과 안전성을 평가하기 위한 실험실 시험, 또는 동물 시험으로서 임상시험계획(IND) 진입 전에 수행된다.
- 후보물질이 특정한 질병 또는 증후군에 대하여 약효가 있는지 여부를 판단하기 위한 것으로서 조직세포 배양, 컴퓨터 모델에 기초한 분석, 실험동물을 이용한 시험 등 다양한 시험방법에 의하여 후보물질의 약효를 확인한다.
- 이후, 후보물질이 의약품으로서 안전성, 흡수성, 용해도, 제제의 형태에 관한 제제학적 시험, 혈중농도와 독성의 관련성에 관한 독성시험, 후보물질의 주요 약리작용의 profile에 관한 약력학적 시험, 후보물질이 여러 장기의 기능에 미치는 효과를 시험하는 일반약리 시험 및 생체 내 흡수, 분포, 대사, 배설에 관한 약동학적 시험이 포함된다.
- 제약회사나 의뢰자는 FDA에 면담 의뢰서를 제출한다.
◦Pre-IND(Pre-Investigational New Drug, Pre-IND) meeting 신청
- IND 신청서를 제출하기 전, 의뢰자는 FDA 심의 담당관과 IND 사전상담 회의를 요청할 수 있다. Pre-IND meeting은 동물연구 결과에 대한 합의 시 결정적인 역할을 수행하고, 사람을 대상으로 하는 임상 시험의 초기 계획과 제안을 토론하기 위해 이 과정을 거침Pre-IND meeting이 끝나야 사람을 대상으로 하는 임상시험을 개시할 수 있다.
- FDA와 Sponsor 간에는 Type A, Type B, Type C의 3종류의 회의 형태가 있는데, Type A는 의약품 개발 계획이 중단될 수 있는 즉각적인 논의가 필요한 회의이며, Type B는 임상 전 회의, 제 1상 임상 후 회의, 제 2상 임상 후·제 3상 임상 전 회의, NDA·BLA 전 회의 등이다. Type C는 Type A와 Type B에 들지 않는 다른 모든 회의가 포함되며 또한 이 회의는 제Ⅰ상 시험의 레이아웃도 제공할 수 있다. Pre-IND 평가는 다음의 6개 부서에서 질환별로 나누어 평가를 실시한다.
⦁Office of Drug Evaluation Ⅰ : 심혈관계, 신경계, 정신계 의약품
⦁Office of Drug Evaluation Ⅱ : 천식, 마취, 류마티스, 대사내분비계 치료제
⦁Office of Drug Evaluation Ⅲ : 위장, 치과, 피부, 생식, 비뇨계 치료제
⦁Office of Drug Evaluation Ⅳ : 비처방약 임상평가, Imagaing
⦁Office of Antimicrobial Products : 감염병, 안과, 병원성, 이식, 바이러스 치료제
⦁Office of Incology Drug Products : 항암제, 혈액종양약
◦임상시험계획(Investigational New Drug, IND) 신청
- 전임상 시험 완료 후 인체를 대상으로 처음 실시하는 임상시험으로, 인체에 대하여 상당한 유효성 및 안전성이 있다고 입증된 경우에는 다음 단계인 임상시험 계획 승인 신청서(Investigational New Drug, IND)에 대해 FDA의 사전승인을 받아야 한다.
- IND 신청서에는 신약으로 신청된 물질과 예정된 임상시험의 위험성이 적절한 정도인지 여부를 FDA가 판단할 수 있는 정보가 포함되어야 하며, 신청서에는 매우 다양한 정보 및 실험 결과, 신약의 목적하는 의학적 용도, 신약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 설계된 임상시험 계획에 대한 전체적 설명이 포함되어 있어야 한다.
- 또한 동물 약리학 및 독성학과 관련된 자료, 제조정보와 임상 프로토콜 및 연구정보 등 3 가지 에 대한 전체적인 설명은 반드시 들어있어야 함. IND 신청서 제출물은 양식 FDA 1571([그림]참조)를 동봉해야 하며, 전자접수의 경우에는 서류의 제출은 필요하지 않으나 양식 FDA 356h를 작성하여 접수해야한다.
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※ pre-IND meeting에 필요한 정보 - 전체적인 계획에 대한 개요 - 최신 정보를 반영한 meeting요청서 - 동물효능실험에 대한 고려 - FDA의 조언을 위한 포함, 제외 그리고 종료 제공할 임상시험에 대한 개요 - 시험관 그리고 초기 체내 독성학 결과 - 투약 식이요법과 노출에 대한 안전 여유와 독성학 프로필에 근거한 안전에 대한 근거 - 임상을 위한 성분과 약효물질(active pharmaceutical ingredient, API)의 제조과정에 대한 간략한 서술 - 간략한 성분분석 기술 - 개발계획에 대한 완전한 기술서 |
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※ IND 신청서에 필요한 정보 - 신청서의 표지와 목차 - 약의 모든 조성과 기원 - 서론 및 일반 연구 계획 - 제조에 관한 사항 - 임상시험자 자료집 - 약의 화학·제조·관리 정보·약리 및 독성 정보 - 임상시험 계획 의 간단한 개요 및 프로토콜 - 독성치료 시험데이터 등 모든 사전임상연구결과 - 임상시험용 의약품에 대한 사람에게 사용한 과거 경험 - 추가 관련 정보를 비롯하여 3부(원본 1부, 사본 2부) 작성 - 연구자의 성명과 자격리스트(훈련 및 경험정도 등) 등 모든 정보 필요. |
[그림 2-5] FDA 356h 양식 1
[그림 2-6] FDA 356h 양식 2
[그림 2-7] FDA 356h 양식 3
* 자료원 및 작성방법 : http://www.fda.gov/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/default.htm
◦FDA의 IND 심사
- IND를 제출한 후, IND 번호가 발급되면 신청서는 심사과로 전달된다. 달력 일자로 30일 동안 검토하게 되고, 이 기간이 지날 때까지 연구를 시작할 수 없다. 일반적으로 FDA가 30일이 지나기 전에 연구를 시작하도록 동의해 주며, 아무런 연락이 없거나 별도의 거절통지가 없으면 IND 신청인은 IND 신청 후 30일 이후에 임상시험을 실시할 수 있다. 임상시험은 통상적으로 병원 및 임상센터에서 실시되며, 임상시험의 윤리적 측면을 평가하는 연구검토위원회(Institutional Review Board, IRB)의 감시 하에 진행된다.
- FDA에서 안전성에 문제가 된다고 판단하면 임상시험 중단을 지시할 수 있다. 이 때, IND 신청은 'Clinical Hold' 상태가 되며, Clinical Hold 상태에서 IND 신청인은 FDA의 별도의 승인을 받지 못하면 임상시험을 진행할 수 없다.
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※ 임상시험 중단 Clinical Hold란, - FDA가 스폰서에게 제안한 임상 조사나 진행 중인 조사를 연기하도록 하는 경우 - 임상시험이 중단이 요구된 경우 - IND 신청인은 피험자에게 조사의약품을 제공하지 않아야하며, 새로운 피험자가 진행 중인 연구에 등록하지 않도록 함. 임상 중단은 IND 신청자가 제안한 프로토콜을 시작하는 것을 막기 위해 30일 간의 IND 검토 기간이 끝나기 전, 혹은 IND 기간 어느 때에나 발부될 수 있음. |
- IND 신청 후, FDA에서 승인되면 임상시험이 진행되는데, 임상시험은 모두 4단계로 나누어져 실시한다. 각 단계가 일부 중첩되는 경우도 있을 수 있지만 순차적으로 진행되며 일반적으로 이전 단계의 임상시험에서 얻어진 데이터의 분석 및 문서화의 정도에 따라 다음 임상시험 단계로의 진행여부가 결정된다.
◦임상시험 (Clinical Trial)
- IND 신청 이후 임상시험은 보통 3단계로 구분되는데, 현 단계에서 얻어진 데이터의 분석 및 문서화 정도에 따라서 다음 단계로의 진행여부가 결정된다.
⦁제 1 임상시험 :
- 제 1상(PhaseⅠ)은 임상약리단계(Clinical pharmacology)로써 주로 안전성을 시험하며 20~80명 정도 되는 소수의 건강한 지원자를 대상으로 한다. 이 단계는 처음으로 인체를 대상으로 시험에 들어가 평가하는 것을 목적으로 실시되며, 이는 환자에 대한 임상적 효과를 평가하려는 것이 아니라, 정상인에 대한 생체반응을 보기 위한 단계이다.
- 전임상시험에 의해 얻은 독성, 부작용, 흡수 및 배설 등 주로 약리학적 작용 데이터를 토대로 지원자에게 의약품을 투여한 임상시험이 진행되며, 의약품의 체내동태, 인체에서의 약리작용, 부작용 및 안전하게 투여할 수 있는 투여량을 결정하기 위해 필요한 정보를 얻을 목적으로 관찰한다.
- 제 1상의 결과를 검토한 후, 의약품의 유효성에 관한 초기 자료를 바탕으로 제 2상 대조군 임상시험에 신청을 위해 FDA 심사관과 회의를 요청할 수 있다.
⦁제 2 임상시험
- 제 2상(PhaseⅡ)은 임상연구단계(Clinical investigation)로써 건강한 지원자를 대상으로 진행하는 제 1상과는 달리, 의약품이 목적하는 의약용도의 대상으로 한다. 즉 약효를 확인할 대상이 되는 질병 또는 적절한 증상을 가진 100~300명 정도의 특정질환의 환자를 대상으로 진행 된다. 주로 의약품의 유효성 및 안전성을 입증하기 위한 임상시험 단계이다.
- 의사는 환자를 밀접하게 모니터링하며, 약물의 효능을 확인하고 부작용을 파악해야 함. 또한, 다음과 같은 사항을 검사하여야 한다.
① 안전성(Safety) : 개인별로 우선 단일 용량법을 시도해보고 안전성이 확보되면 반복 용량법으로 옮겨간다. 집단별로도 단일 용량법을 먼저 시도하고 반복 용량법으로 옮겨간다. 이때 투약 전·후의 바이탈사인과 각종 부작용을 기록하고 약의 형태(정제, 액체, 파우더, 캅셀 등)나 투약 경로(경구, 근육주사, 피하주사, 정맥주사 등)에 따른 차이도 관찰해야 한다.
② 생체이용률(Bioavailability) : 투약된 약의 용량 중에서 얼마만큼이 실제로 조직이나 기관에 흡수되어 약리작용을 일으키는가를 표시하는 것을 생체 이용율이라 한다. 투약된 약의 성분이 얼마나 장기와 조직에 도달하였는가에 대한 측량은 일반적으로 혈액을 표본으로 하여 이루어진다.
③ 약역학(Pharmaco-dynamics) : 약에 의하여 나타나는 생체반응을 측량하는 실험으로 고혈압약이면 혈압의 변동여부, 해열제면 체온의 변화여부, 제산제라면 위산의 분비변화여부 등을 측량하게 된다. 이로부터 약물용량과 반응의 관계에 대한 곡선(Dose-Response curve)을 얻게 되며, 여기서 일정수준의 약효를 내기 위한 최소용량과 일정수준의 용량으로써 얻을 수 있는 최대약효를 구하게 된다.
④ 약물동력학(Pharmacokinetics) : 이것은 투약된 약제가 인체 내에서 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설(excretion)되는 과정과 각 장기에 도달하여 일으키는 약리작용을 알아보는 시험이다.
- 제 2상은 일반적으로 전기 단계와 후기 단계인 두 단계로 나뉨. 전기 단계에서는 신약의 약리효과의 확인, 적정용량 및 용법 결정을 위한 시험이 진행되고, 후기 단계에서는 신약의 약효 입증, 유효용량의 확인, 용량-반응 양상, 유효성 및 안전성의 균형 등에 대한 시험이 실시됨. 여기서 얻어진 결과로부터 신약과 관련된 단기간 부작용 또는 위험요소를 판단할 수 있고, 다음 임상시험인 제 3상에서의 투여 계획을 수립할 수 있다.
⦁제 3 임상시험 :
- 제 3상(PhaseⅢ)은 임상시험단계(Clinical trial)로써 임상시험 전문가와 의사가 동원되어 여러 병원에서 환자 1,500~3,000명 정도를 대상으로 실시하게 된다. 신약으로서의 승인여부 결정에 절대적인 영향이 미치게 되는 단계이고, 일반적으로 말하는 임상시험에 해당되는 단계이다.
- 규모가 작은 예비단계시험에서는 대조군으로서 과거의 자료, 플라시보효과, 적은 용량의 약을 비교할 수 있고 본격적인 단계의 시험에서는 기존의 약을 함께 비교하는 Active control을 이용한다. 이 때문에, 신약뿐만 아니라 기존의 약과의 비교를 동시에 할 수 있는 장점이 있다. 환자는 대조(controlled), 또는 비대조(uncontrolled) 시험의 형태로 진행되며 장기간 투여하여 유효성 및 안전성을 확보하고 신약의 약물 상호작용 및 특수 환자군의 투여용량을 정립함.
- 임상시험의 어려움은 무엇보다도 생체반응의 다양함에 있다. 같은 약이라도 환자 간에 반응이 다르고, 같은 환자라도 시간이나 환경, 본인의 컨디션 등에 따라서 반응이 다르게 나타나기 때문에 주의할 필요가 있다. 일반적으로 부작용은 1/1000의 확률로 나타나는 것이 바람직하다고 봄.
⦁제 4상 임상시험 :
- 제 4상(PhaseⅣ)은 IND 신청 이후 임상시험의 3단계(임상 Ⅰ-Ⅲ상)이후, 신약이 허가를 받고 시판된 후의 임상시험단계이다. 유통 후 관리 시스템에 의한 감시(모니터링)로, 약의 발매 후 약효와 부작용에 대한 조사가 이루어진다. 즉, PMS(Post-marketing Surveillance)이다. NDA에는 수 천 명의 환자에 대한 안전성 데이터가 포함되어 있지만, 약이 혹시나 1만명 당 1명꼴로 부작용을 일으킨다면, 임상시험에서 무엇이가를 놓쳤을 가능성이 생긴다. 때문에 일단, 신약으로써 인정되어 판매되기 시작한 후에 유통과 치료과정을 거치면서 약의 효과와 부작용을 재평가하고 개선점과 같은 추가적인 정보를 찾아내기 위해 진행되는 단계이다.
- 법률 규정에 의약품 제조 판매자는 모든 심각한 부작용에 대하여 FDA에 보고해야 하고, 의료전문가 또는 일반소비자도 자발적 차원에서 의약품의 부작용을 보고할 수 있다.
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단계 |
피험자수 |
임상시험 목적 |
소요기간 |
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제1상 |
20∼80명 |
안전성 검토를 주로함 |
- 안전 용량 범위 확인 - 부작용 및 임상검사 확인 - 체내 약물 동태 검토 - 약효의 가능성 검토 |
6∼12개월 |
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제2상 |
100∼300명 |
단기 유효성 및 안전성 검토 |
- 약효확인 - 작용시간, 유효용량 검토 - 약효입증 - 유효용량 확인, 용량-반응 검사 - 유효성 및 안전성의 균형 검토 |
1∼2년 |
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제3상 |
1,000∼3,000명 |
안전성 확립 및 유효성 재확립 |
- 다수 환자에서 유효성 및 안전성 확립 - 장기 투여시 안전성 검토 - 약물상호작용 및 특수환자군 용량 정립 |
2∼3년 |
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제4상 |
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- 장기 투여 시 희귀 부작용 검토 - 안전성 재확립 및 새로운 적응증 등 탐색 |
1∼5년 |
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Emergency IND 와 Treatment IND
◦일반적인 신약은 제 1상부터 제 3상 임상시험의 결과가 모두 얻어져야만 이를 평가하고 허가를 받을 수 있다. 하지만 AIDS, 암 등과 같이 긴급한 치료가 요구되는 질병이나 기존에 유효치료법 또는, 약물이 개발되어 있지 않은 질병을 치료하기 위한 신약의 경우에는 제 2상이나 제 3상 임상시험 단계에서 질병 치료에 바로 사용할 수 있도록 승인해주는 것을 Emergency IND 라고 하며, 임상의 마지막 단계 또는 FDA의 검토가 이루어지고 있는 동안 이러한 상황이 일어났을 경우, Treatment IND를 승인해줄 수 있다. 즉, AIDS나 암 등과 같이 마땅히 치료제가 없는 질병에 걸린 환자들에게 빨리 이용될 수 있도록 해주는 제도이다.
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신약 허가 심사(New Drug Application, NDA) 신청
◦신약 후보물질이 IND에서 제3상까지의 임상시험이 완료되고 나면, 신약 허가를 받기 위해 ‘신약 허가 심사(New Drug Application, NDA)’를 준비하여 FDA에 제출하게 되는데 이는 전임상시험부터 제3상까지 수집한 자료가 전문가의 분석을 거쳐 긍정적인 결과를 얻었을 경우 신청이 가능하다.
◦NDA 서류는 20개의 섹션으로 구분된 방대한 문서임. 허가 대상 신약의 화학적 특성, 생산방법, 제조방법, 품질관리, 약물학적 자료, 독성학적 자료, 동물에게 나타난 의약품의 신속 및 지체 반응, 인간에 대한 약물 동력학적 자료, 임상시험에 수반된 모든 단계와 사용 성분 및 용량, 안전성 시험 결과 등 포장을 비롯하여 신약의 매우 다양하고 구체적인 정보가 포함되어야 함. 또한 감염증 치료를 위한 신약이나 특별한 신약의 경우, 추가적인 정보의 제출이 요구되기도 하고 외부 전문가들로 구성된 분야별 자문위원회의 자문을 구하기도 함. 물론 NDA에 제출 된 정보와 데이터의 양은 상당히 달라질 수 있으나, 요구되는 구성 요소는 동일하다.
◦이처럼 NDA 서류 및 관련 절차의 복잡성 때문에 FDA는 다양한 가이드라인을 제공하고 있다. 신약에 대한 NDA 신청인은 그 신약과 관련된 특허에 관한 정보도 같이 제출해야 한다.
◦제출된 NDA가 FDA에 의하여 허가 승인되면, NDA와 함께 제출된 신약의 특허정보는 FDA에서 발간하는 Orange book에 또는 Purple Book 등재된다. Orange book 또는 Purple Book에 신약에 관련 특허가 등재된다는 것은, 그 신약에 대한 제네릭 의약품을 제조·판매하고자 하는 회사가 그 제네릭 의약품에 대한 허가 신청을 FDA에 신청할 때 별도의 절차가 필요하기 때문에 중요한 의미를 갖는다.
◦NDA 신청서를 접수하는 FDA는 내부 추적을 위하여 각 신청서에 6자리 NDA 번호를 부여하고 제출된 NDA는 근무일 180일 이내에 결과가 나오지만, NDA 신청인과의 합의로 기간이 연장될 수도 있다.
◦FDA는 NDA시판승인 일자로부터 희귀의약품(Orphan Drug)의 경우는 7년, 신물질의약품(New Chemical)의 경우 5년의 기간 동안 ANDA의 접수를 거부함으로써, NDA 신청자에게 독점권을 부여하게 된다.
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약식 신약 신청(Abbreaviated New Drug Application, ANDA) 신청
◦Hatch-Waxman Act에 따라서 최초로 시행된 ANDA는 제네릭 의약품의 허가를 촉진하였다. NDA와 달리 ANDA는 제네릭 의약품의 유효성 및 안정성을 입증하는 전임상시험, 임상시험 뿐만 아니라 과학문헌의 인용도 요구하지 않는 것이 일반적이다. 그 대신에 ANDA 신청인은 허가 신청 대상인 제네릭 의약품과 이전에 FDA가 승인한 대조약(Reference drug)이 생물학적으로 동등(Bioequivalent)하다는 것을 입증하면 된다. 허가 신청 대상인 제네릭 의약품의 유효성분은 대부분의 경우에 대조약의 유효성분과 동일하고, 이러한 경우에 ANDA 신청 시 이를 표시 해야 한다. 그러나 신청인의 청원(Petition)에 의하여 FDA는 대조약의 유효성분과 다른 유효성분에 대한 제네릭 의약품의 ANDA를 허용할 수도 있는데, 이러한 예외적인 경우는 대조약과 신청대상 제네릭 의약품의 유효성분이 동일한 약리학적 또는 치료적 분류에 속하는 것이고, 두 유효성분이 동일한 치료 효과를 나타낸다는 것을 조건으로 하는 것이며, FDA가 요구하는 추가 입증자료가 필요하다. 또한, ANDA는 허가 신청 대상 제네릭 의약품의 유효성분이 FDA에서 기 승인된 대조약과 생물학적으로 동등하다는 입증뿐만 아니라 그 유성분의 화학적 성질, 제조방법, 품질관리 등에 관한 정보도 반드시 포함되어야 한다. Hatch-Waxman Act는 대조약과 생물학적으로 동등한 제네릭 의약품을 다음과 같이 정의하고 있다.
◦허가 신청 대상 의약품은 기 등재된 의약품과의 생물학적 동등성에 대해서 다음 사항을 고려해야한다. (ⅰ) 단일 복용 혹은 복합 복용에 있어서 같은 조건하에 치료 물질의 동일한 몰의 투여량을 부여했을 시, 허가 신청 대상 의약품의 흡수속도 및 생체 이용율이 기 등재된 의약품의 흡수속도와 생체 이용율이 상당한 차이를 보이지 않을 경우 (ⅱ) 신청 대상 의약품의 흡수속도에 있어서 기 등재된 의약품으로부터 차이가 의도되었다고 판단되지 않을 경우 등이다.
◦제네릭 의약품의 생물학적 동등성을 입증하는 방법 중의 하나는 피험자에 의약품을 투여한 후 혈중 의약품 농도를 측정하는 방법이 있다. 이러한 시험을 통하여 제네릭 의약품의 흡수 속도 및 생체 이용율을 대조약과 비교할 수 있다. 제네릭 의약품은 반드시 대조약과 동등한 함량의 유효성분을 동등한 시간에 피험자의 혈중에 전달 되도록 해야 한다. ANDA 신청인은 특허신약에 대한 NDA 신청과 관련된 전 임상시험 및 임상시험 데이터를 포함한 다양한 정보에 접근할 수 없는 것이 일반적이다. 왜냐하면 이러한 정보는 특허신약 허가권자의 고유 재산이라는 성격이 매우 강하기 때문이다. 그러나 Hatch-Waxman Act 체제에서 ANDA 신청인은 특허 신약으로 FDA에서 이미 의약품 허가를 받은 대조약에 대한 생물학적 동등성만을 입증하면 되기 때문에 어떤 의미에서는 NDA 신청과 관련된 정보를 간접적으로 인용하는 것이 된다고 할 수도 있다.
- 생물의약품(생물학적 제제) 허가 신청
◦미FDA의 규정을 보면 생물의약품과 일반 화학의약품, 즉 신약의 인허가 규정이 조금 다르다. 생물학적 제제는 화학의약품 허가 때와는 달리, CDER이 아닌 CBER에서 허가 신청이 이루어진다. 또한 CDER에서 IND, NDA, ANDA의 승인 절차와 유사하나, NDA 대신 BLA라는 절차를 밟아야 한다. CBER은 질병을 치료하고 예방하기 위해 사용되는 생물학적 제제의 안전성, 효력, 효능과 순도를 확인한다.
◦생물학적 제제에 대해서는 앞서 잠깐 말했듯이 Public Health Service(PHS) Act와 FD&C Act에서 다루고 있다. PHS Act에서는 생물학적 제제를 ‘사람의 상처나 질병을 예방, 치료하거나 치유하는데 사용하는 바이러스, 치료 혈청, 독소, 항독소, 백신, 혈액, 혈액 제제, 알러지 제품이나 유사 제제 등’이라고 설명하고 있다.
◦생물학적 제제는 생물체나 그 부산물로 만든 조합 약제로서 백신, 혈액제제, 일부 진단제품과 생명공학 제품들이 이에 해당한다.
◦FDA는 의약품과 생물학적 제제에 대한 더 능률적이고 효율적이며 일관된 심사 체제를 만들기 위하여, 2003년 6월 30일자로 특정 생물학적 제제에 대한 심사 과정을 CBER에서 CDER로 통합하였다.
※ CDER로 이행된 제품의 구분
- 치료용으로 쓰이는 단일클론항체
- 치료용으로 쓰이는 사이토카인(cytokine), 성장인자(growth factor), 효소(enzyme), 면역조절제(immunomodulator), 혈전용해제(thrombolytic)
- 치료용으로 쓰이는 동물이나 미생물에서 추출한 단백질이나 이들 단백질을 재조합하여 만든 제품(응고인자 제외)
- 기타 백신이 아닌 면역 치료제
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임상시험계획(Investigational New Drug, IND) 신청
◦앞서, 신약 허가 신청 시 설명한 것과 같이 사람에게 의약품을 적용하기 위해서는 반드시 FDA로부터 IND 승인을 받아야 가능하다. 다만 생물의약품의 경우에는 CBER(Center of Biologics Evaluation and Research)에서 진행하게 되는데, 화학의약품에서와 마찬가지로 그림 과 같이 Form 1571에 맞추어 서류를 작성해야 하며, FDA에 서류 제출 후 30일 이내에 결과를 통보되는데 IND 승인이 난 후에 임상시험을 시행할 수 있게 된다.
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생물학적 제제 신약 허가 심사(Biologics License Applications, BLA) 신청
◦FDA의 BLA는 시장에 제품이 나오기 전에 반드시 받아야 하는 조건으로 21 CFR 601.2 규정에 명시되어 있으며, 21 CFR 600-680에 명시된 규정을 따라 부여됨. 심사 절차는 NDA와 동일한 절차를 따르게 된다.
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특허만료의약품 허가(Abbreviated New Drug Application, ANDA) 신청
◦미국에서 특허권에 의하여 보호되는 신약은 Original Drug 또는 Brand Name Drug이라는 명칭으로 불리는 특허 신약이다. 신약이 발매된 이후에 신약과 동일한 유효성분을 가지는 의약품으로서 다른 제조업체에 의하여 판매되는 의약품을 Generic Drug(제네릭 의약품) 또는 특허만료의약품이라는 명칭으로 부르고 있는데, 이와 같은 의약품을 FDA에서는 원개발사 의약품과 함량, 안전성, 강도, 용법, 품질, 성능 및 효능·효과가 같은 의약품이라고 하고 있다. 즉, ANDA는 허가된 의약품의 제네릭 제품에 대한 간소화된 심사 절차임. 때문에 특허만료의약품은 안전하면서도 효과적으로 Brand Name 약제 처방을 대신함으로써, 소비자는 물론 정부는 처방약에 대한 지출을 줄일 수 있다는 장점이 있다.
◦미국에서는 1984년에 있었던 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act의 Hatch-Waxman 개정안이 통과하게 되면서 제네릭 의약품 산업이 본격적으로 창출되었다. Hatch-Waxman 개정안으로 인하여 제네릭 의약품 회사들은 특허와 독점 판매권 기한이 끝난 Innovator Drug의 효력과 안전성에 대하여 믿을 수 있으므로 값비싼 전임상·임상 시험을 반복하지 않고도 제네릭 의약품을 생산할 수 있게 되었고, Innovator 회사들은 특허 기간을 연장하여 독점 판매권을 더 오래 유지할 수 있게 되었다.
◦NDA는 특허 신약이 최초로 허가되어 특허로 보호되는 것이고, ANDA는 제네릭 의약품은 그 유효성분 등에 대한 특허 보호가 끝난 후에 판매되는 것이라는 점에서 차이점이 있다.
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특허만료의약품의 조건
◦NDA 같이 새로운 약의 시장 유통허가를 받기 위한 것이나 신물질이 아니며, 신약 라이센스 기간이 종료되었거나 일반적으로 이미 제조정보가 많이 알려져 있는 의약품이다.
◦FDA의 허가를 받아 등재된 의약품인 Brand Name Product와 비교하여 아래의 사항이 동일한 의약품을 의미한다.
① Same active ingredient(s)
② Same route of administration
③ Same doage form
④ Same conditions of use
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특허만료의약품의 제출자료
◦NDA 제출 자료 중 일부 자료를 제출하며, NDA 제출 자료 중 독성, 약리, 임상에 대한 자료를 제출하는 대신 RLD(Reference Listed Drug)와의 동등성을 입증할 수 있는 자료를 제출하게 된다.
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특허만료의약품의 심사과정
◦특허만료의약품 회사가 ANDA 신청을 하면 FDA는 서류를 우선 심사하여 통과하는 것에 한해서 공장 사찰, 화학·미생물 검사, 라벨 검사, 생물학적 동등성 검사를 시행하게 되는데, 그 후 검사 결과를 바탕으로 ANDA 승인을 결정하게 된다. 이 때 제네릭 약제는 오리지널 약제와 비교했을 때, 동일한 유효성분, 동일한 투여경로, 동일한 제형, 동일한 Strength, 동일한 사용 환경 등을 갖추어야 한다.
◦ANDA의 처음 5단계 검사 과정은 신약 승인 신청 과정과 동일하며, 이는 다음의 ANDA 신청 절차를 보면 알 수 있다.
◦FDA의 치료적 동일 성분 평가를 거친 승인된 의약품 리스트에 나온 의약품과 비교하여 복용량, 강도, 투여경로, 품질, 효과적 특징 및 사용 의도가 동일한 의약품을 대상으로 ANDA 신청서를 제출한다. 모든 필요한 사항이 포함하고 있다고 증명 될 때 심사를 받을 수 있고, 신고날짜를 확인하는 ‘승인장’이 신청자에게 발송됨. 혹여나 한두 개의 중요한 사항을 빠뜨릴 경우 ‘신고거부장’이 신청자에게 발송되며, 누락된 서류를 보충할 때까지 신청 신고가 이루어지지 않고 중단된다.
◦오리지널 약제의 효력과 안전성에 대한 신뢰를 전제로 제네릭 약제에 대해서 동물 실험, 임상 실험, 생물학적 이용 가능성과 같은 전임상과 임상 시험을 하지 않는 대신 생물학적 동등성을 입증해야 승인을 받을 수 있다. OGD8, 또는 CDER에서 생물학적 동등성 심사, 라벨심사, 설비조사, 화학·미생물학 심사를 한 후, 모든 사항이 통과될 수 있다고 판단하면 승인장이나 잠정적 승인장이 신청자에게 발부되는데, 이때 정보가 부족하거나 누락된 부분이 있으면 부적합서신이 발부되므로 이를 유의하도록 한다.
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제조 허가
◦처방약(브랜드 또는 제네릭 의약품)은 GMP(Good Manufacturing Practice) 요건에 따라 제조해야 하며, FDA는 중증 부작용에 대한 시판 후 감시나 의약품 제조 및 가공 시설 실태조사를 실시한고 있으며 또한 미국에 수입되는 의약품 감시와 같이 중요한 활동에 사용되는 정보를 수집하고 있다. 현재 미국의 의약품 제조허가에 관한 관련 법령 및 지침으로는 FD&C법 510조, 공중보건서비스법(Public Health Service Act, PHS법) 351조, 21 CFR Part 207에서 의약품 시설 등록 및 의약품 등재 요건이 명시되어있다.
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제조허가 신청
◦제조 허가 신청은 FD&C법 510조와 21 CFR Part 207의 일정한 제한적 예외에 의거하여 시설 소유권자나 운영자(등록자)가 의약품의 제조나 준비, 전달, 합성, 가공에 최초로 종사할 때(인체용 의약품과 동물용 의약품, 바이오의약품 포함) 시설을 등록하고 상용 유통되는 전체 의약품에 대한 등재 정보를 제출해야함. 또한, 등록자는 매년 12월 31일 이전에 시설물에 대한 등록 정보도 함께 제출해야 하며, 매년 6월과 12월에는 등재 정보를 업데이트(변동 포함)해야 한다.
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전자 문서 제출
◦2007년 식품의약품국개정법(Food and Drug Administration Amendments Act, FDAAA)으로 인한 FD&C법의 변경에 따라 의약품 시설 등록과 의약품 등재정보는 전자문서로 제출해야 하며, FD&C 510조(p)를 개정한 FDAAA 224조에 따라 의약품 시설의 전자 등록에 덧붙여 의약품 등재 정보는 반드시 전자 수단을 이용하여 제출해야 한다. 또한, 의약품 시설 등록과 의약품 등재 정보는 종전까지 Form FDA 2656(의약품 시설 등록/라벨 표시업자 코드 할당), Form FDA 2657(의약품 등재), Form FDA 2658(등록 시설의 민간 라벨 판매 대리점 보고서)을 이용하여 용지 기반 양식으로 제출했으나, 전자 시스템으로 변경하면 제출의 정확성과 적시성이 개선될 것으로 예상된다.
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의약품 시설의 등록
◦의약품의 제조나 준비, 전달, 합성, 가공(재포장 및 라벨 재부착 포함)에 참여하고 FD&C 법 510조(g) 또는 21 CFR part 207 B 하위절에 의거하여 면제를 받지 않는 시설의 소유권자나 운영자는 가동 개시 이후 5일 안에 FDA에 시설을 등록해야 하고, 시설이 해당 조업에 착수하지 않았을 경우 소유권자나 운영자는 의약품 허가 신청이나 생물 라이센스 허가 신청, 약품 청가 사료 제분 라이센스 허가 신청 제출 이후 5일 안에 등록을 해야 한다.
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정보의 갱신
◦미국에 수입되는 의약품의 제조, 합성, 가공(재포장 및 라벨 재부착 포함)에 종사하는 소유권자나 운영자등의 외국 시설은 해당 활동에 종사하는 즉시 등록을 마치고 그 이후에는 매년 등록 정보를 갱신해야 한다.
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제조 허가시 제출해야 하는 정보
◦제조 허가를 받기 위해서는 우선, 기본 정보 및 외국인 시설 등록시 추가 제출 정보를 제공해야 한다. 기본정보에는 각 시설물의 명칭 및 상세 주소, 시설물이 사용하는 모든 상호, 자사제조나 위탁, 법인과 같은 소유권이나 운영 유형에 관한정보, 소유권자나 운영자의 명칭(위탁인 경우: 각 위탁사의 상호, 법인인 경우: 각 법인 임원 및 이사의 성명과 직급, 설립 상태)이 포함되며, 추가 제출 정보에는 외국인 시설물에 대한 미국 측 대리인의 상호와 주소, 전화번호와 미국에 수입되는 외국인 시설물 의약품의 소유권자, 수탁인, 수취인인 미국 국내 회사나 개인의 명칭, 그리고 운송업자를 제외하고 외국인 의약품 시설물이 미국 내 의약품 수입을 촉진하기 위하여 사용하는 각 대리인이나 중개인, 기타 법인의 명칭이 요구된다.
* 외국인 시설물이 소비자나 환자에게 의약품을 직접 배송하지 않는 의약품을 최종 구입 및 수취하거나 투여하는 소비자나 환자는 수입업자에 포함되지 않는다.
◦제출된 정보의 검토에 따라 FDA는 FD&C법 510조(e)에 근거하여 개인이나 등록 시설에 등록번호를 할당하게 되는데, 전자 시스템의 경우 FDA는 등록번호와 유사한 DUNS(Date Universal Numbering System)를 사용하고, 등록자는 절차의 단축 및 간소화를 위하여 등록정보와 함께 DUNS 번호를 제출해야 한다. 또한, 신청 기간 동안 모든 업체는 상호나 주소, 전화번호, 이메일주소, 위탁제조사 상호, 법인 임원 및 이사명, 소유권, 설립 상태와 같이 해당 업체에 대한 특정 기업 정보를 식별 및 확인하는데 유용하게 쓰이는 현장 고유의 DUNS 번호가 할당되어 업체 고유 식별코드로도 사용된다.
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의약품 등재
◦등록자는 시설물의 최초 등록 시 의약품에 대한 초기 등재 정보를 제출해야 하며, 매년 6월과 12월 의약품 등재 정보를 업데이트하고 종전에 등재되지 않은 상용화 의약품을 포함시켜야 함. 현 미국의 FDA의 FD&C Act 510조(j)에서 요구하는 목록에 포함되지 않는 경우, 의약품은 가짜약으로 분류되고 있음. FDA는 민간 라벨 판매 대리점(Private Label Distributors, PLD)의 의약품 시설등록 정보를 인정하지 않지만, PLD는 국가 의약품 코드(National Drug Code, NDC) 시스템을 통하여 자체 라벨 부착업자 코드를 요청하고 FDA에 의약품 등재정보를 제출할 수 있으며, 모든 등재 정보는 코드화된 데이터 필드가 있는 Structured Product Labeling(SPL)파일을 이용하여 전자 수단으로 제출해야 함. 전자 의약품 시설 등록과 의약품 등재 시스템을 통해 FDA는 전자 상으로 데이터베이스와 NDC 디렉토리를 구축하고, 데이터베이스의 포괄성과 정확성을 개선할 수 있다.
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전자 제출을 통해 SPL 파일로 제출하는 정보
◦앞서 말했듯이, 모든 등재 정보는 코드화된 데이터 필드가 있는 SPL 파일로 제출해야 하는데 이에 해당하는 정보는 다음과 같다.
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▪ 시설물의 상호(등재 의약품을 제조 또는 가공하는 시설물) ▪ 수행된 조업명 ▪ 마약 단속국(Drug Enforcement Administration, DEA)에 따른 스케쥴 ▪ 투여 경로 ▪ 비 유효성분(첨가제) ▪ 마케팅 정보 ▪ 신청에 관한 정보(신청 형식 및 허가 연도)나 OTC 모노그래프 인용번호 ▪ 포장 크기 및 유형 ▪ NDC 제품 코드(재포장 또는 라벨 재부착 원천 의약품) ▪ 고유 성분 식별자(Unique Ingredient Identifiers, UNⅡ) 및 기타 코드 세트 ▪ 기밀유지 플래그(등록자나 PLD는 등록 및 등재 정보를 제출하는 동안 비 유효성분이나 등록자와 시설물의 사업 관계를 극비로 표시할 수 있으며, FDA는 영업비밀법, 정보자유법, 기타 준거법에 따라 의약품 시설 등록 및 의약품 등재 정보의 일반 공개 여부를 최종 결정하고 있음) ▪ 특정 등재 의약품 고유의 특성(안전하고 효과적인 의약품 사용에 유용한 정보가 될 수 있음) ▪ 향미(등재 의약품 고유의 구분 특성인 향미) ▪ 색상(액상 투여 형태으 경우 의약품의 색상은 고유의 구분 특성임) ▪ 이미지(고형 경구 투여 형태의 경우 실제 투여 형태의 의약품 이미지는 의약품 식별에 도움이 된다) |
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수입 허가
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관련 기관
◦미국에 물품이 수입되는 과정은 US CBP(Customs and Border Protection)가 관장하는 규칙 및 규정이 준용되고 있다. CBP는 국제무역을 규제 및 촉진하고 수입관세를 징수하고 미국 무역법을 단속하는 주무 관청이다. 따라서 미국에 반입되는 모든 제품은 CBP의 허가를 받아야 하며 법률로 특별히 면제되지 않는 한 관세가 적용된다.
* CBP 허가는 입국, 검사, 평가, 분류, 청산 등 다양한 단계가 수반
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수입 허가의 신청
◦수입품에 대한 FDA 검사와 단속 절차는 CBP와의 공조를 통해 이루어 짐. 따라서, FDA는 수입 지원을 위한 운영 및 행정 시스템(Operational and Administration System for Import Support, OASIS)을 통해 CBP로부터 FDA 관련 수입품에 관한 정보를 접수받고, FDA가 수입품 검사를 원할 경우, FDA 대리인은 실험실 평가를 위하여 선적물에서 샘플을 채집해야 함. 샘플의 분석 결과가 관련 규정에 적합하다고 판단되면, 미국 시장에 출시가 가능하지만, 규정에 위반되는 경우에는 제품을 억류하도록 되어있다. FDA가 수입을 위해 물품의 샘플을 요청한 경우, 소유권자나 의뢰자는 샘플 검사 결과에 관하여 추가 통지를 받을 때까지 선적물을 보유하고 있어야 하며, 이를 유통해서는 안된다. 따라서 물품이 정해진 규정에 부합하지 않는다고 판단되는 경우, FDA는 Notice of Detention and Hearing 통지서를 물품의 소유권자나 수탁인에게 발행하여, 제품의 수입용인 가능성에 대한 증언을 할 수 있는 장소와 시간을 명시하여 차후 제품 수입허가를 입증할 수 있는 기회를 제공한다.
◦FDA는 동 법에 의거하여 미승인, 부정표시 되거나 품질이 저하된 것으로 보이는 의약품 수입을 거부하고, 수입업자가 수입 의약품이 법령을 위반하지 않는다는 사실을 입증할 기회를 주다. 하지만, 수입이 거부될 경우, 수입업자는 CBP나 기타 공인 감독 기관에 의거하여 제품을 재수출 또는 파기해야 하며, 제품이 동 법을 준수할 수 있도록 재조정 신청서를 제출할 수 있다. 따라서, 소유권자나 수탁인은 물품의 준수를 위해 라벨을 재부착하거나 기타 조치를 수행하기 위하여 FDA에 신청서를 제출하고, 물품의 준수를 위해 라벨을 재부착하거나 기타 조치를 수행하기 위한 허가 신청서에는 향후 취해야 할 조치의 상세한 제안, 작업을 수행할 장소와 개략적인 완료 시기가 명시되어야 하며, 제품 재조정 신청서는 FDA 심사 및 승인을 준용해야 한다.
◦2002년 5월 24일부로 제품이 미국에 수입되거나 수입이 제론되는 해외 의약품은 FDA에 등록해야 하며, 해외 기업은 미국 대리인을 확인하고 유통 중인 의약품 전체에 대한목록을 제출해야 한다. 또한, OTC 의약품은 공인 신약 신청서(NDA)나 공인된 약식 신약 신청서(ANDA)에 의거하거나 OTC조항에 따라 미국으로 수입할 수 있다.
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임상 시험
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관련 기관
◦신약 개발은 길고 복잡한 과정인데, 이를 위해서는 일련의 연구를 통하여 동물과 사람에 대한 의약품의 안전성과 효능, 작용기전, 대사를 조사해야 한다. 미국에서 발명자나 사업자가 준비하는 임상시험 연구는 위험 및 잠재적 편익을 확인하기 위하여 임상시험심사위원회 IRB(Institutional Review Board)의 승인을 거쳐야 한다.
◦IRB는 내과의나 통계학자, 연구진, 지역 변호사와 같이 현장 전문가로 구성된 독립위원회로, 임상시험이 윤리적인지 확인하고 연구를 정기적으로 검토하여 피험자의 권리를 보호해야 한다.
◦국립 신경장애 및 뇌졸중 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)는 감시 기구의 배정을 담당하고 있다.
- 데이터 및 안전성 감시위원회 (Data and Safety Monitoring Board) : 일반적으로 다기관 이상 시험이나 위험성이 높은 연구에 적용
- 연구 감시위원회 (Study Monitoring Committee) : 일반적으로 단일기관 임상시험이나 적정 위험 연구에 적용
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신청 절차
◦과학자들은 의약품 분자 메커니즘을 입증하고 안전성 프로필을 설명할 수 있어야 하며, 이에 따라 발견된 의약품의 안전성 및 유효성에 대해 실험실에서 시험을 실시한다. 신물질이 안전하고 유효한 경우, 회사는 FDA에 IND(Investigational New Drug)신청서를 제출하여 임상시험 허가를 받고, 연구진은 임상시험을 수행하기 전에 수집 예정인 정보와 피험자의 안전성을 보호하는 방안을 정확하게 규정하기 위하여 임상시험용 프로토콜(마스터 파일이라 함)또는 계획을 개발해야 한다. 모니터요원은 임상시험을 수행하고 작성된 데이터의 품질을 평가하기 위해, 필요한 일체의 문서를 확인한 후 임상시험에 대한 최종 결과를 통보하고, 문서는 일반적으로 임상시험 통합 데이터 검증하기 위하여 의뢰자의 검토와 규제 당국의 검사를 받아야 한다.
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제출 서류
◦임상시험자 자료집
◦임상시험 연구자가 서명한 임상시험 계획서 및 개정 계획서, 증례기록서(Case Report Form, CRF) 견본
◦임상시험 피험자에게 제공되는 정보
- 피험자 동의서(해당 번역본 포함)
- 기타 서면 정보
- 피험자 모집 광고(사용되는 경우)
◦임상시험의 재정적 측면
◦보험 명세서(필요한 경우)
◦관련 당사자가 서명하는 계약서
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임상시험 요건
◦임상시험 신청
- 임상시험을 개시하는 데는 IND 서면 승인을 의무화하고지는 않다.
- FDA가 IND 신청서를 접수한 후에는 별도의 통보가 없는 한 30근무일 후에 처리할 수 있다.
- IND 연례 보고서는 의무이다.
- www.clinicaltrials.gov에 해당 임상시험을 등록해야 한다.
◦임상시험심사위원회 IRB
- IRB 승인 의무
- IRB 등록 의무
◦임상시험의 수행
- 임상시험을 미국 국내에서 수행할 경우 책임연구원은 양식 FDA 1572를 작성해야 한다.
- PHS법 402조(j)의 요건 일체가 준수된다는 양식 FDA3674 인증
- FDA가 접수한 후 프로토콜 개정을 시행할 수 있다.(안전성 문제나 프로토콜 연구 설계 문제 등에 대해서는 예외)
- 프로토콜 보류는 특정한 경우 승인한다.
◦필수 문서 기록 보유
- 시판허가 신청 승인 후 2년간 기록 보유
- 시판허가 신청이 승인되지 않은 경우 임상시험용 의약품(Investigational Medicinal Product, IMP)의 최종 선적 및 납품 이후 2년간 기록 보유
- 해외 연구 기록 보유 기간은 규제 기관이 시판허가 신청을 입증하는 데이터를 제출한 신청서에 대해 결정을 내린 이후부터 2년으로 한다.
- IND를 입증하는 연구는 제출되었지만 시판 승인 신청은 제출되지 않은 경우, 해외 연구 기록 보유 기간은 IND 제출 이후 2년으로 한다.
◦임상시험용 의약품(Investigational Medicinal Product, IMP)의 요건
- 라벨은 푸에르토리코를 제외하고 영어로 작성해야 한다.
- 다음의 “주의: 신약은 연구 사용에 대한 연방(또는 미국)법에 의해 제한됨.”을 기입해야 한다.
◦부작용 보고
- 임상시험 연구자 책임
∙IMP로 인하여 발생하였거나 발생할 가능성이 있는 부작용은 의뢰인에게 신속하게 보고해야 한다.
∙치명적이거나 생명을 위협하는 부작용은 의뢰인에게 즉시 보고해야 한다.
- 의뢰인 책임
∙출처에 관계 없이 IMP에 관하여 접수되는 모든 관련 정보를 검토해야 한다.
∙FDA와 참가 연구자 전원에게 서면 IND 안전성 보고서의 형태로 아래의 내용을 통보해야 한다.
* 의약품 사용과 관련하여 예기치 않은 중증 부작용
* 돌연변이나 최기성, 발암성 보고를 비롯하여 피험자에게 중대한 위험을 암시하는 비임상시험의 연구결과
- 예기치 않은 치명적 경험이나 생명을 위협하는 경험은 가급적 7근무일 이내에 조속히 보고해야 하며, 추적조사 보고서는 신규 정보를 접수한 후 15근무일 안에 보고해야 한다.
◦IND 연차 보고
- 빈도가 가장 높은 중증 부작용의 요약
- 전년도에 제출된 전체 IND 안전성 보고서의 요약
- 임상시험 참가 도중에 사망한 피험자의 명단과 사유
- 원인에 관계없이 부작용으로 인하여 임상시험 도중에 탈락한 피험자 명단
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광고 규정
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광고의 요건
◦의약품의 가장 중요한 위험을 편익의 내용 및 발표와 유사하고 공정하게 설명해야 하며, 의약품에 확정된 제품명과 수량 구성, 부작용, 제품의 유효성, 의약품 응용이나 용도를 포함시키고, 부작용의 요약은 전체 위험 정보, 경고, 주의사항, 부작용을 포함시켜야 함. 또한, 주요 진술은 명확하고 눈에 띄며 중립적인 방식으로 소개되어야 한다.
◦처방약은 일반인을 상대로 광고할 수 있으며 의약품 직접 광고 (Direct-To- Consumer, DTC)라 한다. 단, 처방약 광고는 허위이거나 혼동을 초래해서는 안되며, FDA는 기업이 중요한 주의사항과 금기, 경고, 빈번하게 발생하는 부작용을 설명하는 소비자 중심의 언어로 DTC 인쇄 광고에 사용하도록 권고해야 한다.
◦FDA 규정은 학술지, 잡지, 기타 정기간행물과 신문에 발표된 ‘인쇄’ 광고와 라디오나 텔레비전, 전화 통신 시스템과 같은 매체를 통한 ‘방송’ 광고 등 2개 광고로 분류된다.
◦방송 광고는 처방약에 관하여 가장 중요한 위험 정보의 진술(주요 진술)을 포함해야 한다.
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포장 및 라벨 표시 규정
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라벨 표시 내용
◦처방약에 포함되어야 하는 요약본
- 제한 설명
- 제품명 및 최초 미국 승인일
- 박스 경고
- 최근 주요 변화
- 적응증 및 용례
- 투여량 및 투여
- 투여 형태 및 함량
- 금기
- 경고 및 주의사항
- 부작용(가장 일반적)
- 약물 상호작용
- 특정 모집단에 대한 사용
- 환자 상담 정보 설명
◦처방약에 포함되어야 하는 상세 내용
- 약물 남용 및 의존증
- 과량투여
- 설명
- 임상 약리학
- 비임상 독성학
- 임상시험
- 참고문헌
- 의약품 공급 방법
- 보관과 취급
◦OTC 의약품 신형 라벨 : 비처방약품의 라벨은 의약품의 용례 및 경고에 관한 세부 정보를 갖춰야 하며, 소비자가 필요한 의약품을 선택하는데 도움이 되어야 한다.
- 유효 성분(단위당 유효성분 수량)
- 용도(치료 또는 예방해야 할 증상이나 질환)
- 경고(예: 의약품을 사용해서는 안 되는 시기, ‘임산부나 수유부는 의료진의 지도를 받으십시오’, ‘어린이의 손에 닿지 않는 곳에 제품을 보관하십시오’ 등의 문구)
- 첨가제(비유효 성분, 색상이나 향미 정보와 같은 물질)
- 목적(제품의 작용 또는 카테고리)
- 사용설명(투여량 정보 및 의약품 지속시간)
- 보관 정보나 특정 성분과 같은 기타 정보
◦의약품의 적절한 사용에 관한 정보 : 라벨에 표시되는 정보는 의약품의 기능이나 복용량, 적절한 의약품의 용례와 같이 아래의 필요한 세부 정보를 포함해야 한다.
- 제조사 및 포장업자의 상호 및 주소
- 사용(유효) 기한(익일부터 의약품을 사용해서는 안 되는 날짜)
- 로트나 배치 코드(의약품 식별에 도움이 되는 제조사 정보)
- 함량의 순수량(각 포장에 포함되는 제품의 수량)
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