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"siRNA를 이용하여 암세포에만 작용하는 약물전달 물질 개발"
| 작성자 | 임이슬 | 카테고리 | 전문가 인사이트 |
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| 작성일 | 2017-02-03 | 조회수 | 6,835 |
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안형준박사 CV.pdf(89.71KB)"siRNA를 이용하여 암세포에만 작용하는 약물전달 물질 개발"
한국과학기술연구원 안형준 책임연구원
선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?
세포내에서 siRNA가 유전자 발현을 억제하는 RNA interference (RNAi) 메커니즘은 암, 감염성 질환과 관련된 유전자를 제어할 수 있다는 점에서 치료제로서의 가능성이 높으며, 최근 난치성 암질환의 치료에 RNAi 현상을 이용한 유전자 치료가 새롭게 조명되고 있습니다. RNAi에 기반한 siRNA 유전자 치료제는 암 유전자형의 복잡성 및 암 미세환경 차이로 인한 특정 암 표현형의 복잡/다양성, 항암화학약제 내성 초래, 암 재발이라는 임상 치료의 한계점들을 해결할 수 있을 것으로 예상되며 환자맞춤형 치료를 가능하게 해 줄 새로운 치료제로서의 잠재력을 가지고 있습니다. 그러나 siRNA 자체는 높은 음전하, 혈액내에서의 분해, 특정 병소로의 표적성 부족으로 인해 치료제로의 활용을 위해서는 절대적으로 전달체의 도움이 필요하며 이러한 siRNA 전달체는 siRNA의 안정성 향상, 병소로의 선택적 전달, 효과적인 siRNA 결합능력, 생체내에서의 안정적 순환능력, 정상조직에의 부작용 최소화, siRNA 기능 극대화 등을 요구하게 됩니다. 이러한 절대적 siRNA 전달체 기술의 필요성에도 불구하고 기존의 siRNA 전달체는 다중양이온성 합성폴리머 혹은 리피드의 도움을 받을 수밖에 없음으로 인해 전신 독성문제, 낮은 질환표적성 및 낮은 탑제효율 등의 심각한 문제점이 발생하여 아직까지 십여 년간에 걸친 임상시험에서는 전신주입이 가능한 siRNA 치료제가 저조한 임상성적을 낼 수 밖에 없었고, 따라서 새로운 형태의 siRNA 전달체 기술을 요구하게 되었습니다.
저희 연구실에서는 구름 회전 전사 (Rolling Circle Transcription) 효소반응을 통해 합성된 수십만 염기서열의 RNA 폴리머를 그 자체가 siRNA의 전달체이면서 세포에 침투하자마자 치료제 siRNA로 변신을 하게 되는 신개념 RNA 나노파티클로 개발함으로써 전신주입에 어려움을 겪던 기존 siRNA 전달체의 한계점들을 해결하였고 이를 이용하여 siRNA 치료제를 이용한 난치성 암의 유전자 치료에 한 발 더 나아가게 되었습니다. 마치 트랜스포머라는 공상영화에서 평상시는 도로를 주행하는 자동차가 갑자기 외계인을 만나게 되면 로봇으로 변신하여 외계로봇과 전투를 벌이듯이, 신개념 RNA 나노파티클은 혈액 안에서는 RNA가 전달체로서 기능을 수행하지만 원하는 암세포에 침투하게 되면 세포내 특정효소의 도움을 받아서 RNA가 치료제 siRNA로 변신을 하게 됨으로써, 기존 siRNA 전달체를 구성하는 각종 합성반응물의 문제점으로부터 자유로울 수 있다는 장점을 가지고 있습니다. 이러한 신개념 RNA 나노파티클 제조에 있어서 가장 중요한 핵심기술로 콜레스테롤를 이용한 RNA 압축기술이 세계최초로 개발되었으며, 이는 기존의 siRNA 전달체가 가지고 있던 문제점들을 동시에 해결할 뿐만 아니라 siRNA를 이용한 암 유전자 치료에 새로운 패러다임을 제시하였다는 의의를 지니게 되었습니다. 보다 구체적인 요소기술들로는, ‘현존 최고 함량의 siRNA 탑제 기술’, ‘합성 다중양이온성 폴리머의 사용을 제외함으로써 전신 면역반응으로부터의 회피가 가능한 기술’, ‘세계 최초 고안한 신개념 RNA 압축기술을 통해 혈액내의 각종 분해효소로부터 RNAi 전달체를 보호하는 기술 및 이를 통한 환자내 전신주입이 가능한 기술’, ‘화학적 합성에 의존하는 기존 siRNA 합성법을 대체하는 효소반응 제조법 개발 및 이를 통한 생산단가의 획기적 절감 기술’들로 본 연구 성과물이 구성되어 있습니다.
그림. RCT 효소반응을 이용한 신개념 RNA 나노파티클의 제조 모식도
해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?
신규 합성신약의 개발 정체를 겪고 있는 현 세계 제약산업의 개발 부진을 해결하면서, 동시에 글로벌 경쟁력을 갖춘 국내 제약산업의 비약적 성공 가능성을 높이기 위해서 유전자 조절 기술에 바탕을 둔 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있습니다. 유전자 억제의 효과적 수단임에도 불구하고 전달체 기술 부족으로 인해 그동안 치료제 적용의 한계를 가져왔던 siRNA의 임상적용을 앞당기기 위하여 전달체 기술 개발의 중요성이 한층 강조되고 있습니다. 또한, 인체 주입후의 면역독성과 같은 부작용을 최소화하기 위하여 생체적합성 바이오소재를 이용한 전달체 연구 및 질환부위로 선택적으로 siRNA 치료제를 전달할 수 있는 기술 등이 더욱 강조되고 있으며, 본 연구성과물과 같은 RNA 혹은 DNA와 같은 핵산으로만 구성된 전달체 연구의 중요성이 더욱 부각되고 있습니다.
함께 진행한 연구진의 소개를 부탁합니다.
제1저자로 참여한 장미희 박사는 RNA prodrug의 제조와 유전자 억제 효능 평가를 수행하였고 석사과정 김종환 학생은 동물실험을 수행하였습니다. 서울아산병원 생화학연구실의 남혜윤 박사는 세포를 이용한 면역반응 실험에 기여하였고 비록 논문에 저자로 참여는 못하였지만 김영제 박사, 선화영 박사, UST 외국인 대학원생 등이 보조연구에 참여하였습니다.
현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.
현재 siRNA 전달체는 크게 바이러스 전달체와 비바이러스 전달체로 나눌 수 있습니다. 바이러스성 전달체는 바이러스 증식기전을 이용한 방법으로 세포내 높은 전달능이 있으나 안전성, 질환조직으로의 선택적 축적능력 및 체내 면역원성의 문제가 있습니다. 반면 비바이러스성 전달체는 물리화학적 방법으로 제작한 방법으로 높은 안전성에 비해 낮은 전달능과 짧은 반감기로 인해 치료효과가 짧다는 문제점들이 있습니다. 따라서 바이러스성 전달체와 비바이러스성 전달체의 장점만이 구현된 새로운 siRNA 전달체 개발이 유전자 치료제 개발의 핵심이 될 것입니다. 저희 연구실에서는 이러한 기존 전달체 기술의 한계를 극복하기 위해 자연계에서 이루어지고 있는 RNA 복제 현상을 모사한 전달체 개발을 최근 시작하였으며 머지않아 가시적인 연구성과물을 기대하고 있습니다.
평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?
주로 논문과 학회 참석을 통해 아이디어를 얻게 됩니다. 특히 연구자간의 연구교류회를 통해서 두 가지 이상의 연구분야가 융합된 아이디어를 많이 얻게 되는데 위 논문의 아이디어는 사실 폴리머 케미스트리를 전공으로 하는 연구자분의 발표를 보다 문뜩 떠올랐습니다. 그 분의 연구내용은 친수성의 기다란 폴리머의 중간 중간에 소수성의 분자를 결합시킴으로써 수용액상에서 자가조립이 가능한 나노파티클을 제조하는 기술이었는데 문뜩 RCT 반응으로 생성되는 RNA를 기다란 친수성 폴리머라고 생각하면 비슷한 자가조립현상을 이용할 수 있지않을까 하는 호기심에서 연구가 시작되었습니다. 폴리머에서는 자유로운 컨쥬게이션 반응을 RNA 폴리머에서 대체할 수 있는 것을 고민하다가 분자생물학에서 유명한 Watson-Click의 base-pairing을 떠올려서 결국 RNA 폴리머에 소수성 콜레스테롤 분자를 중간 중간에 결합할 수 있을 거라는 아이디어가 떠오르게 되었구요. 따라서 위 논문은 결국 분자생물학에서 자주 사용되는 RCT 라는 효소반응과 폴리머 케미스트리에서 자주 이용하는 자가조립기술이 융합된 기술이라고 볼 수 있습니다. 한 분야에서의 기술적 한계가 융합을 통해서 새로운 기술이 발생한 또하나의 예라고 할 수 있습니다.
과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?
해가 갈수록 대학원생들과 같은 젊은 과학자들이 연구에 대한 열정이 점점 식어가고 어려운 일에도 도전하려는 패기가 점점 엷어지는 것 같아 많이 아쉽습니다. 요즘 열정페이라는 단어가 우리사회에서 네가티브적인 의미로 사용되고 있습니다만, 아직 사회에 입문하기 전인 대학원생이나 포스닥들은 본인들의 가장 뛰어난 강점이 연구에 대한 식지않는 열정과 도전정신이라는 것을 잊지 않았으면 합니다.
같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.
융합연구를 강조하는 연구분위기가 점점 더 강화될 것입니다. 본인의 주된 연구분야에서 최고의 전문성을 기르기 위해 노력하는 것도 분명 중요하지만, 동시에 다른 분야에 대한 관심을 놓지 말아야만 융합을 통한 창의적 연구가 가능할 것으로 생각합니다.
그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면?
우리나라를 책임질 차세대 먹거리 기술은 바이오산업 분야에서 나올 것이라는 전망들이 여러 신용도 높은 분석기관에서 보고되고 있습니다. 제가 언제나 연구인력 부족으로 전전긍긍하다 보니 보다 많은 우수한 인재들이 생명현상에 관심을 가지고 생명과학쪽으로 진로를 선택해 주었으면 하는 바람이 있습니다.
< 2015 국내 바이오 연구성과 Top 5's는 아이셀, 아벨바이오, 솔젠트(주), 국가생명연구자원정보센터의 후원으로 진행되었습니다. >
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