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GMP 이야기 첫 번째 - GMP의 기본원칙과 최근 동향
| 작성자 | 관리자 | 카테고리 | 전문가 인사이트 |
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| 작성일 | 2016-09-07 | 조회수 | 10,158 |
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GMP 이야기 첫 번째 - GMP의 기본원칙과
최근 동향
- 글 윤성규(Seongkyu Yoon)
- GPKOL위원
컨설팅 분야
- 바이오 제약기업 사업개발(BD)
- 바이오로직스(biologics) 제조 및 개발
- PAT 및 QbD 디자인, 실행 및 제출
- GMP: GMP 검사(EMEA, FDA, ..), cGMP 검증, 제조과학
- PM: CMC, R&D 기획, 생산, 기술마케팅
주요 약력
- 2014-현재 US FDA, Research Fellow
- 2010-현재 University of Massachusetts Lowell, Associate Professor
- 2005-2010 Biogen Biopharmaceutical, Manufacturing Sciences Group Lead
- 2001-2005 Umetrics, inc., Senior Staff
지난 해 8월, 미국 식품의약품청 (FDA) 내부 이메일을 통해 프랜시스 켈시 (Frances Oldham Kelsey, M.D., Ph.D.1914.7.24 – 2015.8.7) 박사의 사망을 알리는 메세지를 받았다. 향년 101세로 별세한 켈시 박사를 애도하는 짧지 않은 이메일을 통해 켈시 박사의 발자취가 비교적 상세하게 기술되어 있었고,특히 FDA를 통해 끼친 영향력이 “전설적인 업적(Legendary Career)”이라는 극찬으로 요약되어 있었다. 켈시 박사가 FDA에 재직하는 동안 남긴 업적은 한 개인의 ‘영웅미담’에 그치지 않는다. 켈시 박사의 사례를 통해 의약품 심사 시 객관적이고 과학적인 증빙자료 확보, 안전성 최우선의 원칙, 제품 출시 후 감독, 의약품유해성의 사전방지 등 현대 의약품심사의 중요한 원칙들이 공고해지고, 대중들 사이에서도 이런 원칙들이 폭넓은 공감을 얻게 되었기 때문이다. 이 글에서는, 켈시박사가 관련되었던 ‘탈리도마이드 사건’을 되돌아보면서 의약품 심사의 중요한 원칙들을 재확인하고, 미국 FDA가 지향하는 의약품심사의 방향, 특히 GMP(Good Manufacturing Practice 또는 Current Good Manufacturing Practice: 우수제조관리기준)의 기본원칙과 최근 동향을 간략하게 짚어보고자 한다.
탈리도마이드 부작용 사례와GMP의 개념
의약품은 질병의 치료와 건강증진을 목적으로 만들어지지만, 경우에 따라 ‘독’이 될 위험성도 가지고 있다. 각 의약품마다 용법과 용량, 사용대상, 적응증, 부작용 사례와 주의점 등을 철저히 명기하는 이유가 바로 이 때문이다. 그러나 정밀한 임상과 검증과정을 거친다고 해도 의약품의 안전성이 100퍼센트 보장되는 것은 아니다. 인간의 지식과 경험이 미치지 못하는 영역이 여전히 있기 때문이다. 안전성 (Safety)의 개념을 상대적인 것으로 보는 FDA의 관점이 곳곳에서 나타나는 것도 그 때문이다. 위해 요소보다 이로운 점이 더 우세한 것으로 판명되면 의약품은 시판될 수 있다. 그렇다면 어떻게 하면 의약품의 효과를 극대화하면서 동시에 안전성도 보장할 수 있을까? ‘안전성’과 ‘유효성’은 개발자 및 제조자, 심사기관, 소비자/환자 모두가 의약품을 통해 추구하는 바이다. 그러나 각 입장 사이에 관점이나 접근법의 차이가 있을 수 있고, 때론 피치 못할 갈등도 생기기 마련이다. 의약품의 안전성과 관련하여 흔히 회자되는 ‘탈리도마이드 사건’을 통해 이런 차이와 갈등, 그리고 그에 대응하는 방법 및 결과에 대해 중요한 교훈을 얻을 수 있다.
탈리도마이드는 진정제/수면제로 처음 시장에 나왔고 1957년 독일 (당시 서독)에서 출시되었을 때 임산부를 포함한 남녀노소 모두에게 “안전한” 약으로 선전되었다. 1960년에 이르러서는 40여 개 국에서 널리 시판되었고 판매량 역시 아스피린에 필적할 만큼 성장했다. 이 무렵 임산부들의 입덧 완화제로도 효과가 드러나 증상을 호소하는 임산부들에게도 광범위하게 처방되었다. 이는 허가용도 이외의 오프라벨 (Off-Label) 처방이었지만, 효과가 인정되어 급속한 유행을 타게 되었다. 탈리도마이드는 미국 내 시판을 위해서 미국 FDA에도 심사요청을 했지만 몇 차례 퇴짜를 맞고 만다. 당시 심사관이었던 켈시 박사는 이 의약품의 안전성을 입증할 만한 충분한 자료가 없다고 판단하고, 제조사에 추가자료를 요청했다. 케바돈 (Kevadon)이라는 이름으로 미국 내 탈리도마이드의 품목허가를 요청했던 리차드슨-메렐 (Richardson-Merrell)사는 물론FDA 내에서도 압력이 들어왔지만 켈시 박사는 요지부동이었다. 이후 6차례 재신청에도 불구하고 탈리도마이드의 미국시판에 제동이 걸려 있는 사이, 탈리도마이드가 광범위하게 처방되었던 유럽 등지에서 주목할 만한 사례들이 나타났다. 신생아들이 사지가 아예 없거나 부분적으로만 있는 해표지증(phocomelia)이 다발적으로 보고되었고, 그 원인으로 탈리도마이드가 지목 받게 된 것이다. 결국 탈리도마이드는 임산부에게 처방되었을 경우 태아의 기형을 유발할 수 있다는 부작용이 입증되었다. 한편 돌이킬 수 없는 이 비극적 사례와 대비되어 켈시 박사는 비슷한 사례가 미국에서 발생하는 것을 막고 의약품 규제의 모범을 보여준 심사관으로서, FDA는 물론 전세계의 주목을 받으며 극찬을 받게 된다.
이후 1963년에 미국에서 GMP가 공포되고, 여러 차례 정비를 거치는 동안 켈시 박사가 그 기틀을 공고히 한 영향력 있는 인물로 결부되었던 것은 당연한 일인 듯하다. 켈시 박사가 탈리도마이드를 심사할 때 주목했던 부분들 중 하나가 해당 의약품의 안전성을 입증할 만한 충분한 자료가 없었다는 점이다. 이미 여러 나라에서 시판허가를 받은 품목이었지만 켈시 박사는 그런 사실에 미루어 기본적인 심사절차를 소홀히 하지 않았다. 규제 틀과 관계법의 내용은 물론 심사관의 개인 역량도 의약품 심사에 중대한 영향을 끼칠 수 있음을 보여주는 좋은 사례일 것이다. 이 사건을 계기로 의약품심사의 기본원칙인 안전성과 유효성이라는 두 축에 한층 더 무게가 실리게 되었고, 이 두 가지 원칙을 ‘입증’하기 위한 합리적 고민과 과학적 방법론에 대한 논의가 더욱 세밀해졌다. GMP라는 개념 역시, 단순히 제조시설이나 관리시스템을 심사하고 사후 실사하는 미시적인 틀에서만 파악할 것이 아니라, 의약품심사 역사와 원칙의 큰 흐름 속에서 그 맥락을 짚고 이해해야 할 것이다.
GMP의 역사적 배경
미국 FDA가 1962년 식품의약품화장품법(FDC)개정안을 마련하면서 GMP의 개념을 갖추고 이듬해에 공포하게 됨으로써 GMP의 공식 역사가 시작되었다. 앞서 예를 든 바와 같이 탈리도마이드 사건에 대한 대중들의 우려와 공분을 반영한 처사이기도 했다. GMP가 적용되는 영역은 제조, 포장, 보관 등이었다. 이후 몇 차례 개정과 보완을 거치면서 GMP는 품질관리시스템, 시설 및 장비 시스템, 원료 시스템, 제조 시스템, 포장 및 라벨 시스템, 인력관리시스템 등의 영역을 망라하게 되고, 단순히 지침을 제공하는 가이드가 아닌, 법적 제재기능까지 갖춘 역동적인 규제 틀로서 발전하게 된다. 의약품을 사용하는 소비자를 보호하기 위한 장치가 더욱 강력해진 셈이다. 변화하는 세계경제의 판도에 따라 원료공급이나 제조과정이 다국적화되면서 GMP 역시 이에 대응하여 변화하고 있으며 지속적인 논의와 경험축적의 결과물들을 끊임없이 반영하고 있다. 따라서 의약품 제조자의 입장에서는 GMP의 최근 동향에 늘 촉각을 곤두세울 수밖에 없다.
FDA에서 법규를 발표한 것은 1963년이지만, 식품, 의약품, 의료기구, 건강보조식품 등에 광범위하게 적용되는 GMP의 역사는 그보다 훨씬 이전에 시작되었다고 보는 것이 타당할 것이다. 탈리도마이드의 사례와 마찬가지로, 초기 의약품 출시와 규제의 역사는 대부분 ‘사후대응’ 형식을 취하고 있다. 현대적 의미에서의 의약품 규제방법과 적용대상에 대한 기초가 마련되기까지 오랜 세월 시행착오가 있어왔음을 알 수 있는 대목이다. 그 중 몇 가지 사례를 간추려 본다.
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사건 |
개요 |
대응 | |
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| 1901년 | 파상풍 독신으로 오염된 디프테리아 백신 접종 사고 | 적어도 12명의 어린이들이 접종 후 파상풍으로 사망 |
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| 1906년 | 업튼싱클레어의저서 “The Jungle” |
시카고 소재 육류 가공공장의 비위생적인 비위생 및 노동자들에 대한 착취를 고발한 내용 |
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| Wiley 박사의 “The Poison Squad” |
와일리 박사는 식품에 첨가되는 화학물질의 독성실험을 위해 독성실험자원단을 구성. | ||
| 1937년 | Elixir Sulfanilamide비극 | 항균제인 Sulfanilamide를 어린이도 먹기 좋은 시럽으로 만드는 과정에서 용제로 사용된 diethylene gycol의 독성으로 인해 107명 사망. |
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| 1960년대 초 | Thalidomide로 인한 기형아 출산 및 사산 | 진정제/수면제로 출시되었던 탈리도마이드가 임산부의 입덧 완화제로 광범위하게 처방된 후 사지가 없거나 부분적으로 있는 해표지증 신생아가 나타남 |
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표. 1 의약품관련주요사건및GMP의태동
여러 비극적 사건을 거치면서 식의약품에 관한 규제 틀이 마련되고 제조시설과 원료물질에 대한 인식도 높아지면서 GMP의 개념이 생겨났지만, 최근까지도 식의약품으로 인한 사건·사고가 근절된 것은 아니다. 가깝게는 1982년 시카고에서 시안화물(Cyanide)이 함유된 타이레놀 캡슐을 먹고 7명이 사망하는 사건을 들 수 있다. 이 사건은 의도된 범죄행각으로 밝혀졌지만 이를 계기로 FDA는 변조방지용 포장 (Tamper-Resistant Packaging)요건을 즉각 적용하게 되었다. 과학이 발전하고 식의약품에 대한 규제도 한층 발달한지금도 인간이 미처 예측할 수 없는 지적 영역이 있으므로, 역사적 예에서 살펴본 비극들이 앞으로 결코 발발하지 않을 것이라고 단언하기는 어려울 것이다. 그러나 같은 역사적 예에서 드러났듯이, 관련법규와 사회적 인식이 공유되었더라면 충분히 막을 수 있는 사건들도 있었다. 의약품 자체의 효과와 안전성을, 개발과 제조 단계에서부터 검증하려는 노력은 이런 배경에서 비롯된 것이다.원료물질부터 시설, 관리시스템, 제조공정 등 의약품 제조의 전반에 걸친 총체적 시스템을 보는 GMP 개념은 지속적으로 안전성과 유효성이 있는 의약품이 제조될 수 있는 최소한의 환경적 요인들을 규명하고, 제안하고, 확인하는 것이다. 그리고 위험요소를 최소화할 수 있는 조건들을 끊임없이 구축해가려는 인식이 공유되면서, GMP는 사후대응은 물론, 위험요소의 예방 및 사전진단 시스템에까지 더욱 무게를 실어가는 방향으로 진전되고 있다.
사후대응에서 리스크 매니지먼트 (Risk-Management)로
GMP의 기틀이 마련되기까지 의약품 심사가 어떤 방향으로 진행되어 왔는지를 살펴보면, 변함없이 안전성과 유효성이라는 ‘큰 그림’을 확인하게 된다. 그 두 가지 기본 뼈대를 유지하는 가운데,이를 지탱하고 구성할 세부 기둥들과 구조물들이 채워지는 식이다. GMP는 의약품 심사과정의 한 부분이기도 하지만 결국 떼어놓을 수 없이 맞물려있는 동일한 원리의 총체적 규제시스템으로 보아야 타당할 것이다. 앞서 언급한 대로 동시대의 GMP는 한시적이고 일방적인 심사구조를 벗어나, ‘Lifetime’ 심사를 지향하여 순환적이고 역동적인 의약품 심사방향과 궤를 같이 하고 있다. 이에 대응하여 제조사 측에서는 안전성과 유효성을 ‘입증’하는 데 주력하고, 사전에 위험요소를 규명하고 제어하는 위험요소관리 (Risk-Management) 시스템에 많은 투자를 하는 추세에 있다. 최근 FDA의 심사과정에서 속속 나타났듯이, 최종 제품이 심사규준에 적합한지를 보는 데서 그치는 것이 아니라, 제조과정이나 시설관리 등에서 위험성이나 규제위반의 가능성이라도 보이면 즉각 권고레터 (FDA-Form 483)를 발송하고 있기 때문이다. 또한 최근 GMP의 동향을 이해하는 데 있어서 PAT, QbD등의 방법론을 빼놓을 수 없는 것 또한 동일한 맥락에서 이해할 수 있다.
일견에서는 GMP가 점점 더 까다로운 시스템으로 발전함으로써 제조사에 압박이 되고 있다는 의견도 피력한다. 막대한 비용이 드는 의약품 개발에 있어서 불필요한 비용과 시간을 방지하려는 제조사의 노력은 이해할 만하다. FDA에서는 여러 지침자료 (Guidance)와 웹사이트를 통해, 의약품 심사과정에 있어서 제조사가 기본법규를 이해하고 적용하는 것을 도울 뿐 아니라, FDA측과 충분한 대화를 통해서 시행착오를 최소화하도록 통로를 열어놓는 데에도 노력을 기울이고 있다. GMP 규준이라는 것은 최소한의 충족 사항일 뿐 모든 요건들을 망라해놓은 지침서는 아니다. 필요하다고 판단되면 요건이 추가될 수도 있다는 뜻이지만, 제조사 입장에서 보다 능동적으로 특정제품에 적합하게 (Product-Specific) 요건을 충족시킬 방법을 개발하고 정당화시킬 여지도 있다는 뜻일 것이다. FDA측에서도 이런 구조를 충분히 이해하고 심사관을 훈련시키는 데에도 많은 노력을 기울이고 있는 실정이다. 그러므로 FDA-Form 483을 받았을 때 이를 부정적인 의미로만 받아들일 것이 아니라 대화와 합의, 수정과 보완의 기회로 활용하는 것이 마땅할 것이다. 다만 어떤 경우에도 가장 중요한 원칙은 의약품의 안전성과 유효성을 확인하는 데 있으며, 이에 대한 충분한 자료와 설득력 있는 시스템을 구축하는 책임은 심사를 받는 측이나 행하는 측 모두에게 적용된다고 본다.
서두에 거론했던 켈시 박사로 돌아가서, 어떻게 ‘영웅’이 탄생할 수 있는가를 잠시 생각해보고자 한다. 켈시 박사가 FDA와 의약품심사의 역사에 이름을 남길 수 있었던 것은 기본원칙을 거스르지 않았다는 것과 합리적이고 과학적인 문제제기에 충실했다는 점 때문이었다. 그 원칙을 소홀히 했을 때 나타날 수 있는 결과와 파급력을 충분히 이해했을 때 이런 선택이 가능할 것이다. 말도 많고 탈도 많았던 탈리도마이드는 한센병 치료제로 1988년 다시 미국시장에 출시되었다. 같은 약이라도 어떻게 사용하느냐에 따라 ‘약’이 될 수도 있고 ‘독’이 될 수도 있음을 다시 확인할 수 있는 대목이다. 이런 세밀한 내용을 과학적으로 규명하고 증명하는 데 있어서 한 사람의 ‘영웅’보다는 사회적 시스템이 더 긴요하다고 본다. 어찌 보면 켈시 박사가 ‘영웅’이 아니라 그런 기본원칙을 구축하기까지 참여한 모든 사람들과 사회적 인식이 찬사를 받아야 할 것 같다. 의약품은 인간의 생명과 삶의 질에 관여하는 중요한 요소이다. 다변하는 경제구조 속에서 의약품생산시스템 역시 점점 더 복잡해지고 있지만 GMP를 포함한 심사구조는 늘 그 원칙에 충실해야 한다고 본다. 결과는 물론 과정도 중요하다는 시각으로 GMP를 이해하고, 무엇이 위험요소인지 인식을 공유하며, 위험관리 시스템을 효율적으로 구축하는 노력들이 조화롭게 적용될 수 있어야 할 것이다. (다음글에서는최근 FDA 경고서한에 대해 분석합니다.)
Note: 원고의 자료정리와 구성에 도움을 주신 박효숙님(Independent Technical Writer)께 감사 드립니다.
윤성규
University of Massachusetts Lowell, Associate Professor
US FDA/CDER/OPQ/OBP Research Fellow (2014, 2015, 2016)
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