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연구중심병원 지정기관

Transfection system for production of transgenic animal

개발자

강신욱 교수(MD, Ph.D, Dept. Internal Medicine)

기술개요

특정 유전자의 과다발현 또는 발현억제 현상은 대부분 질병의 유발 및 질병의 발달 과정과 밀접한 연관성이 있어 유전자의 발현을 인위적으로 조절한 형질전환동물의 제작은 연구에서 필수적이다. 난모세포 또는 배아줄기세포의 유전자를 Knock-out 시켜 발생 초기부터 유전자의 발현을 억제시키는 방법이 활발하게 활용되나, 형질전환동물의 생존이 어렵거나 예상치 못한 다른 유전자의 발현이 문제되고 있다. 본 기술은 직접 세포특이적으로 유전자의 발현을 억제시킴으로써 성체 동물에서 형질전환을 유도하는 동시에, 기존 기술보다 저렴하게 짧은 기간 내에 동물 생산이 가능하게 하는 기술이다.

기술설명

그림은 신장 세뇨관 특이 Promoter Hoxb7을 사용한 세뇨관 특이 AQP3 유전자 Knock-out 생주 개발 시스템 모식도다.그림에서 확인할 수 있듯이, 본 형질주입 시스템은 세포 특이적인 knock-out 유도를 위하여 세포특이적 promotor를 지닌 Cre 발현 vector및 loxP-shRNA 발현 vector를 동시에 transfection 시키는 시스템을 사용하였으며, 성체 동물에서의 knock-out 유발을 위하여 lentivirus를 이용한 vector 전달 시스템이다.

A, B, C

기술특징

  • 바이러스용 벡터를 사용함으로써 동물의 성체에서 직접 형질전환이 가능하며, 벡터의 세포특이적 프로모터 서열 및 목적하는 유전자의 shRNA 서열만을 변경함으로써 세포특이적으로 목적하는 유전자의 발현 억제를 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 위치특이적 재조합 효소가 인식하는 두 개의 서열 사이에 종결코돈을 포함함으로써, 원하는 시기에 유전자의 발현을 억제시킬 수 있다.
  • 다양한 종의 동물 성체에서 원하는 시기에 세포특이적으로 목적 유전자의 발현을 억제시킬 수 있기 때문에 다양한 유전자의 역할 연구에 용이하게 사용할 수 있다.
  • 기존 유전자 knock-out기술의 단점을 보완하여 향후 많은 병태생리 연구에 사용 가능하며, 이미 질병이 유발된 성체 동물에서의 유전자 knock-out이 가능한 방법이기 때문에, 질병에 있어서 세포 특이적 유전자 조절의 치료 효과를 평가 할 수 있는 방법으로 사용 가능하다.

활용분야

형질전환동물 모델을 통해 바이오 의약, 이종장기, 질병 저항성 동물, 질환모델동물 등의 생산이 가능하다. 미국 GTC사는 형질전환 염소에서 생산한 항트롬빈(Antithrombin, Atryn)을 개발해 제품으로 판매하고 있고, 해당 제품의 미국 내 개발 및 판매를 담당하는 Ovation사는 GTC사에 2억 5,700만 달러의 기술료를 지급했다. 그외에도 네덜란드 Pharming사, 영국 PPL사 등이 바이오신약을 생산하는 형질전환동물을 개발했다. 국내에서도 다양한 연구기관 및 대학에서 형질전환동물에 대한 연구를 지속하고 있고, 농촌진흥청 주도로 형질전환 돼지 개발에 성공한 바 있어 향후 형질전환동물 관련 시장이 지속적으로 확대될 것으로 판단된다. 더불어, 기존 유전자 변형 동물이 생쥐를 이용하는 모델에 국한되었던 데에 반해, 본 기술을 기반으로 다양한 세포특이유전자 Knock-out 동물의 제작도 가능할 것으로 기대된다.

연락처

  • 담당자 : 장규진
  • 소속 : 연세의료원 산학협력단
  • 이메일 : kjjang@yuhs.ac.kr
  • 연락처 : 02-2228-0295

SYSTEM AND METHOD FOR EVALUATING OF ANTI ARRHYTHMIA AGENTS

개발자

박희남 교수(MD, Ph.D, Dept. Internal Medicine)

기술개요

부정맥(Arrhythmia)은 심장에서 전기 자극이 잘 만들어지지 못하거나 자극의 전달이 제대로 이루어지지 않아 심장 박동이 비정상적으로 빨라지거나 늦어지거나 혹은 불규칙해지는 증상이다. 치료방법으로는 심장의 전기적 전도를 차단하는 수술요법이 있으나 어느 부위에 시술을 진행해야 최적의 효과를 도출할 수 있는지 사전에 파악하기 어렵다는 문제점이 있다.본 기술은 환자 고유의 이온통로 특성을 환자 맞춤형 부정맥 시뮬레이션 모델에 적용할 수 있는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 관련 기술로서 환자의 심근 세포를 채취하는 위험을 감수하지 않고도 개인별 이온채널의 특성을 결정할 수 있으며 동시에 그 특성에 따라 선택한 부정맥 치료제의 효과를 모의 평가할 수 있는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법이다.

기술설명

환자에서 전극도자(왼쪽 그림)로 기록한 전기 자극 주기길이의 변화에 따른 단상활동전위(MAP)를 리버스 엔지니어링 기법으로 분석함으로, 개개인 심근세포의 전기적 이온통로 리모델링의 상태를 정량적으로 예측 가능하다.리버스 엔지니어링 기법을 활용함으로 이온통로의 변화(오른쪽 그림), 불응기, 전도속도, 파장 등 부정맥 유발 및 유지에 관여하는 전기생리학적 지표에 대한 다양한 정보 획득이 가능하며, 지표 획득을 통해 개인별 이온통로의 유전학적 특성도 추정 가능하다.

왼쪽그림 : MAP Recording Electrodes, Pcing Electrodes / 오른쪽 그림 : 파장 및 그래프

기술특징

  • 환자 고유의 이온통로 특성이 반영된 심장 모델에 약제의 특성을 반영하여 부정맥 시뮬레이션을 시행함으로써 환자 개인에게서 나타나는 약제의 효과를 관찰할 수 있다.
  • 약제의 특성을 환자 맞춤형 심장 모델에 적용하여 심장 전위 파동의 변화를 관찰할 수 있다.
  • 전극도자 가상 시술이 가능하므로, 약제의 효과를 가상시술 효과와 더불어 관찰할 수 있다.
  • 개인별 이온채널의 특성을 사전에 결정 가능하다면, 각 환자에게 효과와 안전성이 보장 될 수 있는 부정맥 치료제를 선택할 수 있을 것이며, 이와 동시에 치료 효과의 모의 평가가 가능하다.
  • 본 시뮬레이션 모델링은 심장내의 모든 심근세포 내에서의 이온 전류 흐름을 기반으로 한 모델이므로, 항부정맥제의 효능 예측에 적절하다.

활용분야

본 기술 시장을 간접적으로 예측할 수 있는 자료로서 심전계시장 규모는 꾸준히 성장하고 있다. 2009년 세계인구의 26%가 관상동맥 질환으로 고통받고 있고, 2030년까지 세계인구의 30% 가량이 심혈관계질환에 해당할 것으로 예상된다. 관련 질병의 예측 진단 시스템으로서 기술의 시장성은 매우 높은 것으로 판단된다.

시장분류별 심전계 시장 규모 예측, 2013~2019 단위 : USD constant Milliions

연락처

  • 담당자 : 장규진
  • 소속 : 연세의료원 산학협력단
  • 이메일 : kjjang@yuhs.ac.kr
  • 연락처 : 02-2228-0295

Pharmaceutical composition for treating cancer

개발자

정재호 교수(MD, Ph.D, Dept. Surgery)

기술개요

약물들을 이용한 항암 치료의 경우에는 초기에는 효과적으로 암 세포가 사멸되어 암이 치료되는 것으로 보여지지만, 결국 체내에 남아있는 암 줄기세포(cancer stem cell)는 제거하지 못해 암의 재발 및/또는 전이가 활발히 일어나며, 결국 기존의 항암요법에 대한 내성을 나타내는 문제점들이 종종 발생하고 있기 때문에 최근 암 줄기세포에 대한 관심이 높아지고 있다. 암 줄기세포는 일반적인 줄기세포와 유사하게 무제한의 재생능력을 가진 암세포로서 일반적인 암세포와 상이하게 천천히 증식하며, 줄기세포 특유의 능력인 자가재생이나 분화능력을 가지고 있는 암세포로서 기존에 알려져있는 암세포들과 다른 기작(mechanism)들을 가지고 있는 것으로 알려져 있지만, 아직 암 줄기세포에 대한 연구는 활발히 이루어지고 있지 않으며, 특별히 암 줄기세포를 표적으로 하는 암 줄기세포 치료용 약물에 대한 연구는 거의 전무한 실정이다.

기술설명

본 그림은 유방암 동물 모델에서 병용 투여를 통한 항암 효과를 확인한 것으로, 일반적인 암세포와 비교해보면 암 줄기세포의 경우의 암의 성장이 현저히 빠른 것을 확인 할 수 있었으며, 2DG와 칼록신을 병용투여하는 경우 암의 크기가 5배이상 감소되는 것으로 확인하였다. 또한 2DG+메트포민, 칼록신 병용투여 시에는 암 줄기세포가 거의 성장하지 못한 것을 확인하였다.

왼쪽그림 : 그래프1 / 오른쪽 그림 : 그래프2

기술특징

  • 본 발명에 따른 글루코즈 흡수 억제제(glucose uptake inhibitor) 및 칼슘 펌프 억제제(calcium pump inhibitor)를 포함하는 암 줄기세포 치료용 조성물은 글루코즈 흡수 억제제와 추가로 비구아나이드 계열약물을 이용하여 암 줄기세포에 영양 결핍 및 대사에너지 고갈 관련 소포체 스트레스 상태를 유도하고, 이를 통하여 암 줄기세포에서 PMCA의 발현을 유도(induction)시키고, 칼슘 펌프 억제제를 병용 투여함으로써 암 줄기세포가 가지는 Ca2+ 연관 세포 사멸에 대한 저항성을 낮추어 암 줄기세포의 사멸을 유도함으로써 효과적인 암 줄기세포의 치료제로 사용할 수 있으며, 이를 통하여 다양한 암 줄기세포를 효과적으로 치료하여 암의 재발 및/또는 전이를 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 기대된다.
  • 암 줄기세포를 제작하여, 글루코스 결핍 상태에서 생존률을 확인하였으며, 세포사멸에 대한 저항성도 확인하였다. in vitro에서 메커니즘을 규명하였으며, in vivo에서 유방암 동물 모델을 제작하여, 동물모델에서 해당 약물이 효과적이고 특이적으로 암 줄기세포에 작용한다는 것을 확인하였다.
  • Drug repositioning 기술은, 시장에서 이미 판매중이거나 임상단계에서 안전성 이외의 이유로 산업화에 실패한 약물들의 새로운 의학적 용도를 개발하는 신약개발의 한 방법이라 할 수 있다. 따라서, 이미 안전성이 검증된 약물을 활용함으로써 비용절감 및 개발 기간의 단축을 이룰 수 있다는 장점이 있다.

활용분야

2020년까지 전 세계적으로 최대 31%까지 암 발생이 증가할 것으로 예측되며, 이에 따라 항암제 시장은 2018년까지 1,000억 달러에 이를 것으로 보인다. 선진국 시장은 2012~2013년에 승인되어 출시된 많은 수의 신약과 파이프라인에 힘입어 예측 기간 동안 높은 성장이 예상되며, 항암제의 바이오시밀러는 선진국보다 개발국에서 큰 영향력을 발휘할것으로 보인다.

글로벌 항암제 소비 및 성장률, 2008-2018년

연락처

  • 담당자 : 장규진
  • 소속 : 연세의료원 산학협력단
  • 이메일 : kjjang@yuhs.ac.kr
  • 연락처 : 02-2228-0295

A Composition for Promoting Chondrogenesis from Stem Cells

개발자

이진우 교수(MD, Ph.D, Dept. Orthopaedic Surgery)

기술개요

The present invention relates to the discovery of a novel miRNA that regulates a specific gene expressed during the chondrogenesis of human mesenchymal stem cells, and to the mechanism of action of the miRNA and the use of the miRNA in the preparation of an efficient cell therapy composition. In the present invention, a study was conducted to identify an miRNA that inhibits the gene Sox 9 expressed during the chondrogenesis of MSCs, and as a result, it was found that a specific miRNA, named “miR-XXX”, inhibits the expression of Sox 9, thereby inhibiting the chondrogenesis of MSCs. This invention can be utilized for the prevention and treatment of cartilage-related disease including degenerative arthritis.

기술설명

Fig) cartilage differentiation potency analysis (a) safranin O staining (b) GAG contents

Mesenchymal stem cells (MSCs) were treated with miR-XXX to induce chondrogenesis, and at 10 days after the start of induction of chondrogenesis, the glycosaminoglycan (GAG) content was measured, and the micromass was sectioned in paraffin and stained with safranin O. As a result, it was shown that miR-XXX inhibited the chondrogenesis of mesenchymal stem cells.

기술특징

  • Induces the differentiation of the tissue to be played back in the stem cell
  • Ensure the level of competitiveness for Stem cell cartilage differentiation control technology using microRNA
  • Next generation basic technology for developing osteoarthritis medicine
  • Applicable to R&D for arthritis medicine through cartilage differentiation using small/large animal model
  • Developing medicine through application and validation of anti-sense microRNA targeting microRNA-495

활용분야

Fig) US Market Volume of micro RNA was reported $203 million in 2008. The market size is expected to grow to $986 million('08~'15 CAGR 25.3%). This invention can be applied as stem cell therapy adjuvant for various bond damage diseases. And it can be used in cartilage regeneration of particular osteoarthritis, which has only a few practical therapeutic agents. The development of induction of differentiation of the cells into specific tissue stem cell can be used to new drug screening and establishing the system of drug toxicity analysis, and it will contribute to the basis of industrial application through finding gene and material for the differentiation and suppressor materials.

US market volume of micro RNA Unit : USD Million

연락처

  • 담당자 : 장규진
  • 소속 : 연세의료원 산학협력단
  • 이메일 : kjjang@yuhs.ac.kr
  • 연락처 : 02-2228-0295

Novel Protein Drug for Stroke

개발자

허지회 교수(MD, Ph.D, Dept. Neurology)

기술개요

Intravenous (IV) administration of recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) is an effective treatment for ischemic stroke if administered within 4.5 hours of symptom onset. However, more than two-thirds of patients fail to achieve successful recanalization after IV rt-PA treatment. rt-PA also has neurotoxic effects. To improve thrombolytic potency and reduce the potential adverse effects of rt-PA, several new thrombolytic agents have been developed. However, up to now, there has not been prososed clinically satisfactory drugs for ischemic stroke. Accordingly, there remains a long-felt need in new drugs for ischemic stroke with enhanced thromobolysis activity and safety that have other mode of action than fibrinolysis.

기술설명

Fig) Dose-dependent thrombolytic effects of rt-PA in FeCl3-induced carotid artery thrombosis mouse models. The core technology is to provide a new protein drug candidate for ischemic stroke that has enhanced thromobolysis activity and safety by other mode of action than fibrinolysis. The protein drug candidate developed and validated has been elucidated to possess higher thromobolytic potency than recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) and good safety by targeting integrins (e.g., GP IIb/IIIa) on platelets. The time-flow curve in each animal 그래프

기술특징

  • The protein drug candidate exhibits stroke treatment by dual functions including thrombolysis and suppression of neuroinflammation. Such dual treatment approaches by a single API (active pharmaceutical ingredient) are very unique and effective in stroke treatment.
  • The stroke therapy of the protein drug candidate is accomplished by the mode of action, thrombolysis through binding to integrins on platelets (e.g., GP IIb/IIIa) and suppression of neuroinflammation through binding to integrins on neutrophils (e.g., αMβ2andαLβ2).
  • The protein drug candidate has been validated to exhibit good safety in mouse model. In particular, bleed complications were not observed in the treatment group
  • The protein drug candidate can be produced using our Pichia exprssion system with good mass productivity for clinical tests and commercialization.

활용분야

Acute Ischemic Stroke: Global Market Value to Grow Significantly by 2017

  • The acute ischemic stroke (AIS) therapeutics market in the six major countries - the US, France, Germany, Italy, Spain and UK - is forecast to jump from $531m in 2012 to $1.2 billion by 2017, at a Compound Annual Growth Rate (CAGR) of 17.3%.
  • The US market will continue to generate the majority of sales, more than doubling its revenue from $376.4m in 2012 to $945.4m by 2017, at a CAGR of 20.2%. This is due to the US
그래프

연락처

  • 담당자 : 장규진
  • 소속 : 연세의료원 산학협력단
  • 이메일 : kjjang@yuhs.ac.kr
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