보도자료

유방암 유전자조절 메커니즘

유방암 발생을 일으키는 유전자 조절 메커니즘 규명

치료제 타깃 단백질 발굴, 항암제 개발에 기여

  

  

한국보건산업진흥원(원장 이영찬, 이하 진흥원)은 병원중심의 중개연구 강화 및 전임상 연구거점을 위해 추진하고 있는 보건복지부의 선도형특성화연구개발사업(선도형암연구사업단) 및 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구)의 지원을 받은 황정진 교수(울산의대 서울아산병원)연구팀이 “유방암에서 자식작용*과 암 발생에 관여하는 유전자의 후성유전학**적 조절 메커니즘을 규명”하였다고 밝혔다.


   * 자식작용 : 세포가 영양소 결핍에 반응하여 비정상 단백질 등 불필요하거나 기능을 제대로 하지 못하는 세포 성분을 분해하여 재사용하는 작용

   ** 후성유전학 : DNA 염기서열 자체에는 변화가 없으나 세포가 분열되는 동안 DNA 염기의 부속 구조 또는 크로마틴의 변형을 통해 유전자의 발현 양상이 변해 표현형의 변화가 생기는데 이를 연구하는 학문

  

유방암 세포에는 유전자 발현을 억제하는 히스톤 메틸화 효소인 EHMT2/G9a*가 많다. 연구팀은 EHMT2/G9a이 세포 자신의 불필요한 물질을 잡아먹는 자식작용을 하고, 종양을 억제하는 유전자로 우리 몸에 유익한 베클린원(Beclin-1)**의 발현을 저해한다는 사실을 밝혔다.


   * EHMT2/G9a : 진핵 세포의 핵을 구성하는 DNA 복합체를 크로마틴이라 하며, 이 크로마틴은 DNA와 히스톤으로 구성되어 있음. 그 중 히스톤에 메틸 그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여서 유전자의 발현을 억제하는 메틸화 효소를 일컬음

   ** 베클린원(Beclin-1) : 자식작용을 활성화 하면서 동시에 종양을 억제하기도 하는 유전자 중 하나임

  

EHMT2/G9a 발현이 높은 유방암 세포에 EHMT2/G9a의 억제제인 BIX-01294*를 처리하여 자식작용 조절 단백질들을 조사한 결과, 베클린원의 발현이 억제되어 있었다. 연구팀은 베클린원 유전자 발현이 후성유전학적으로 조절되는 작용 원리인 EHMT2/G9a의 과발현이 정상세포에서 작용하는 베클린원의 양을 낮추어 비정상적인 암세포로 변형되었을 가능성을 처음으로 제시했다. 이는 암세포에 베클린원의 발현량이 낮다는 것과 EHMT2/G9a 효소가 과활성화 되어 있다는 기존 연구에서 한 걸음 나아간 것이라 볼 수 있다.

   *BIX-01294 : EHMT2/G9a 효소의 기능을 억제하는 억제제

  

또한 암세포를 정상화하기 위한 방안으로 BIX-01294(EHMT2/G9a 저해제)를 암세포 배양액에 넣어 처리하였을 때, 베클린원의 발현이 다시 유도되고 자식작용이 활성화되어 암세포의 성장을 억제한다는 사실을 발견했다.

  

이 결과는 미국(723명) 및 네덜란드(295명)의 실제 유방암 환자군 총 1,018명의 분석을 통해 EHMT2/G9a의 발현이 높고, 베클린원이 억제되어 있는 환자는 좋지 못한 예후와 관련이 있다는 결론을 얻어 실제 임상결과에서도 뒷받침되었다.

  

황정진 교수는 “이번 연구는 암 발생 원인의 하나인 자식작용의 저하를 조절하는 후성유전학적 작동 원리를 밝힌 것이다. 폐암, 난소암, 대장암에서도 EHMT2/G9a의 발현이 높은데, 추가 연구를 통해 유방암과 같은 동일한 결과가 발견된다면 보다 광범위한 암 치료를 위한 신약 및 항암제 개발과 암 발생을 조절하는데 기여할 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

  

이 연구성과는 종양학 분야 권위 있는 국제 학술지인 ‘온코타겟(Oncotarget)’에 발표(5월 11일 온라인 게재) 되었다.

  

논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

   - 논문명 : Inhibition of EHMT2/G9a epigenetically increases the transcription of Beclin-1 via an increase in ROS and activation of NF-kB

   - 저자 정보 : 김청수 교수(교신저자, 울산의대 서울아산병원), 황정진 교수(교신저자, 울산의대 서울아산병원), 박상은 박사 (제1저자, 울산의대 서울아산병원)

  

  

   ○ 논문의 주요내용

 1. 연구의 필요성

   ○ 암세포는 정상 세포와 달리 여러 가지 유전자에 돌연변이가 일어나거나 비정상적인
       유전자의 발현으로 세포의 생존과 성장은 빨라지고 세포의 사멸은
       잘 일어나지 않도록 변형되어 있다.
       돌연변이가 일어난 단백질이 제거되지 않고 쌓이는 이유로 알려진 것 중 하나는
       세포 자신의 불필요한 물질을 잡아먹는다는 의미의 ‘자식작용’이 암세포에서
       억제되어 있다는 것이다.

   ○ 유전자에는 돌연변이가 일어나지 않았더라도 단백질 발현량이 적절하지 않아
       암세포가 될 수도 있는데, 예를 들면, 종양억제인자(tumor suppressor)라고 불리는
       단백질의 발현이 억제되어 있는 것이다.
       유전자 자체가 변형 되지 않고 발현양만이 달라졌다는 의미에서 이러한 현상을
       후성유전학적 조절이라 한다.

   ○ 후성 유전학적 조절은 진핵세포의 DNA 복합체를 구성하고 있는 히스톤 단백질에
       의하여 결정이 되기도 한다.
       히스톤의 변화에 따라 DNA 복합체를 풀어 유전자 발현을 할 것이냐 아니면
       단단히 감아 놓아 발현을 하지 않을 것이냐가 결정된다.
       EHMT2/G9a는 바로 히스톤에 메틸 그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여 주는
       메틸화 효소이다.
       이러한 히스톤의 메틸화는 유전자의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다.
       이 연구에서는 EHMT2/G9a가 암세포에 과다하게 발현되어 있어 종양억제인자이면서
       자식작용을 담당하는 Beclin-1 단백질의 발현을 억제하는 작동 원리를 연구하였다.

            * 히스톤 : 진핵세포의 핵을 구성하는 DNA 복합체를 크로마틴이라 하며,
                            이 크로마틴의 구성 요소 중 하나
            * 메틸화 효소 : 메틸그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여 주는 효소

  2. 발견 원리

   ○ 유방암 세포주에 EHMT2/G9억제제를 처리한 경우와 처리하지 않은 경우의
       자식작용 관련 유전자 발현 차이를 분석하였다.
       그 결과 암세포에서 Beclin-1의 발현이 억제되어 있는데 EHMT2/G9a
       억제제인 BIX-01294를 처리하면 다시 증가함을 확인하였다.
       Beclin-1 유전자에 붙어 있는 히스톤 단백질의 메틸화 정도를 조사한 결과,
       암세포에서는 증가되어 있다가 BIX-01294를 처리하면 감소되면서
       Beclin-1의 발현이 높아지는 것임을 확인하였다.

        * BIX-01294 : EHMT2/G9a 효소의 기능을 억제하는 억제제

  ○ 유전자의 발현이 높아지려면 크로마틴에서 DNA가 풀어져야 하며 풀어진 DNA에
     유전자 발현을 시작하라는 신호로 전사인자가 유전자에 붙어서 단백질을 만들기 시작한다.
      유방암 세포에 BIX-01294를 처리하면 NF-κB라고 불리는 전사인자가
      Beclin-1의 프로모터에 결합하여 암세포에서 억제되어 있던 Beclin-1 유전자를
      재발현 시킴을 확인하였다.

      * 전사인자 NF-κB: 유전자가 제 기능을 수행하려면 발현을 해야 하는데, 유전자 발현을 유도하는 직접적인 요소가 전사인자이며,
         NF-κB도 그러한 인자 중 하나로 세포 증식과정에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있음.

  ○ 히스톤의 메틸화와 DNA 메틸화는 후성유전학적 유전자발현을 함께 조절하는데
      이미 환자에게 사용하는 항암제인 DNA 메틸화 억제제인 5-아자시티딘(azacytidine)과
      EHMT2/G9a 억제제인 BIX-01294를
      병용 처리할 경우 단독 처리했을 때보다 Beclin-1의 발현을
      효과적으로 증가시킴을 확인하였다.

         * 5-아자시티딘(azacytidine) : 후성유전적 변형을 차단하는 화학제로 항암제로 쓰이고 있는 물질

 3. 연구 성과

  ○ 유방암에서 자식작용조절자이면서 종양억제인자인 Beclin-1이 억제되어 있는
       후성유전학적인 메커니즘을 규명하여,
       EHMT2/G9a 억제를 통한 Beclin-1 발현이 암 예방과 항암제 개발의
       신규 타깃이 될 수 있음을 증명하였다.
      또한 DNA 메틸화 억제제와의 병용치료가 보다 더 효과적일 수 있다는
       가능성도 제시하였다.

  ○ 이러한 기전은 유방암에만 국한된 것이 아니므로 향후 보다
       다양한 암 종의 치료에 해당 메커니즘을 확대 적용할 수 있을 것이다.


  

  

※ 문의 : 진흥원 R&D성과단 권오연 연구원 ☎ (043)200-9074
             울산의대 서울아산병원 황정진 교수 ☎ (02)3010-2647

[붙임] 1. 연구결과 개요 2. 용어설명

  

  

  

  

  

  

  

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