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유착 방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법

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기술개요

유착(adhesion)이란 염증, 창상, 마찰, 수술 등에 의한 창상 등 상처의 치유과정에서 섬유조직(fibrous tissue)이 과도하게 생성되거나, 혈액이 유출되어 응고하여 서로 분리되어 있어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 달라붙는 현상을 의미하는 것으로, 모든 종류의 수술 후에 발생할 수 있다. 이러한 현상으로 인하여 수술 후 회복과정에서 수술 주변 부위의 장기 또는 조직이 서로 부착하여 심각한 임상적 후유증이 발생할 수 있다.
일반적으로, 수술 후 장기유착 발생률은 55% ~ 93%에 이르는 것으로 보고되고 있다. 개복 수술 후 많은 빈도로 유착이 발생하며 이 중 일부는 자발적으로 분해가 되기도 하지만, 대부분의 경우 상처 치유 후에도 유착이 존재하여 각종 후유증을 유발하기도 한다. 후유증의 종류는 매우 다양한데 미국의 통계자료에 의하면, 수술 후 유착에 의하여 발생하는 주된 증상으로서 소장폐색이 49% ~ 74%, 불임이 15% ~ 20%, 만성 골반증이 20% ~ 50%, 후속 수술 시 장천공이 19% 정도에 이르는 것으로 알려져 있다.
복강 내 유착의 발생기전에 대해서는 Granger가 발표한 논문(Infert. Reprod. Med. Clin. North Am., 5:3, 391-404, 1994)에 자세히 설명되어 있는데, 이에 따르면 유착은 수술 후 발생한 삼출액 중 혈액의 응고과정에서 생기는 섬유소에 의해 시작된다. 염증성 삼출액에는 섬유소가 풍부하고 상처표면에 혈병을 형성한다. 섬유소가 분해되면서 중피가 재생되면 정상적으로 상처가 치유된다. 섬유소의 분해는 플라스미노겐(plasminogen)의 섬유소 분해효소인 플라스민(plasmin)으로의 전환에 의존하며, 이 반응은 중피와 하부 기질에 함께 존재하는 티슈 플라스미노겐 액티베이터(tissue plasminogen activator; tPA)에 의해 촉진되지만 만약 섬유소의 분해가 일어나지 않으면 섬유소모체에 염증세포와 섬유모세포가 침투하여 유착이 조직화 된다. 이와 같이 일련의 피브린 형성기작과 피브린 분해기작에 의해 유착이 발생하는데, 이들 사이의 관계는 단순하지만은 않으며, 상처의 치유과정과 밀접한 관련이 있다.
유착방지를 위한 여러 방법 중 하나로 방벽(barrier)을 사용하여 조직의 상처 가 치유되는 동안 계면활성제와 유사하게 물리적인 장벽을 형성하여 인접한 조직 사이에 유착이 형성되는 것을 막아주는 유착 방지제에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 이러한 방벽용으로 사용되는 유착방지제는 형태상 크게 두 가지로 분류할 수 있는데, 복강 내 점적제(Intra-peritoneal instillator)와 유착 차단제(Adhesion barrier)이다. 복강 내 점적제는 용액타입과 젤 형태로 나눌 수 있으며 유착 차단제는 필름 및 멤브레인 형태가 대부분이다. 용액형태의 유착 방지용 제재는 Adept, Ringer's, lactate solution, Dextran 70, CMC solution등이 있으며 젤 형태는 주사 가능한 제재로서 Flowgel, Intergel, Guardix, Medicurtain 같은 제품 등이 있다. 필름 및 멤브레인 형태의 유착 방지제로는 Seprafilm, Interceed, Surgiwrap과 같은 제품들이 사용되고 있다.
용액형 유착방지 재료는 복막의 치유가 일어나는 동안에 섬유소로 덮인 표면을 서로 뜨도록 부유시키는 것이 주된 기전으로, 조직들을 서로 분리시켜 유착을 억제시킬 목적으로 사용했던 제제들이지만 복강 내에서 흡수가 빨리 일어나 유착방지의 효과를 제대로 얻지 못하였고, 폴리에틸렌글리콜 등은 생체 내에서 분해가 되지 않으므로 흡수 후 대사경로를 거쳐 배출될 수 있는 분자량이 작은 재료만이 사용될 수 있으나, 흡수가 과도하게 빨리 일어나게 되어 유착방지를 위한 방벽역할을 충분히 오랫동안 지속할 수 없다. 또한 젤형 제재가 점도가 높다 하더라도 체내에서 흘러내려 수술부위에 유효시간 동안 유효양이 존재하기 힘들기 때문에 유착방지 기능을 하기 전에 다른 부위로 흘러 들어가거나 너무 일찍 분해되는 경우가 있어 효과적이지 못하다는 단점이 있다.
필름 및 멤브레인 형태의 유착 방지막은 임상적으로 가잘 효과가 뛰어난 것으로 알려져 있으나 이들 제품들은 내부 장기 적용시 장기 표면에 잘 부착되지 않고 부착 되더라도 장기의 운동으로 인해 상처부위에 지속적으로 정확히 위치되지 못한다는 문제점 및 조직자체에서 이물질로 인식되어 서로 뭉쳐짐으로써 유착방지 효과가 미흡한 것으로 보고되고 있다. 또한 필름 형태의 제품은 주로 산부인과 또는 척추수술 등 제한적인 분야에만 사용하고 있으며 형태가 변형되거나 강도가 약해 투관침(trocar)을 통하여 유착 방지막을 넣어야하는 최소 침습법이나 복강경수술등에 적용하기에는 형태적인 제약이 크다. 적용 부위로부터 필름의 이동을 막기 위하여 주변조직과의 봉합이 필요하며 이때 봉합부위에서 조직 유착이 빈번히 발생하고 있고 복잡한 혹은 미세한 형태의 상처부위에는 도입이 어렵다는 점이 현재까지도 이들 제품의 한계로 남아 있다. 막 형태의 유착방지 재료로는 산화재생 셀룰로오스(Oxidized-regenerated cellulose), 익스팬디드 PTFE(Expanded polyterafluoroethylene, 이하 ePTFE), 개질된 히알루론산과 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 및 화학적 가교제 등으로 구성된 필름 등이 있다.
한편, 미국특허 제 4,141,973 호에 언급된 히알루론산은 ß-D-N- 아세틸글루코사민과 ß-D-글루쿠론산이 번갈아 결합한 직쇄상의 고분자 다당으로, 생체에 이식 또는 주입한 경우에도 우수한 생체적합성을 나타내는 것으로 알려져 있으나, 역시 생체 내에서 비교적 빠른 시간 내에 분해 및 흡수되므로 유착방지제로서의 성능에 제한이 있다.
이렇게 현재까지 개발된 재료들이 유착방지에 대한 가능성을 보여주고는 있지만, 화학적인 가교 방법을 주로 사용하여 가교제 또는 첨가제를 제거해야 하는 불편함과 복잡한 공정의 문제와 독성 및 안전성의 문제를 가지고 있다.
따라서 확실한 유착방지 역할을 위해서는 수술 부위에 유효시간까지 위치할 수 있도록 유착방지제의 접착성이 필요하고 수술시 발생하는 출혈에 대한 지혈작용이 필요하며 미세 수술 등 복강경수술에 적합하도록 주사가 가능한 형태로 개발되어야 경쟁력이 있을 것으로 판단되어 진다.

기술특징

(1) 기술의 상용화 단계
- 본 신청기술의 상용화와 관련하여, 히알루론산 원료 제조, 원료를 이용한 히알루론산 필름의 제조 및 패트, 패티, 스폰지와 같은 기타 제품으로의 제조 등을 위한 연구를 진행하고 있음
- 또한, 원천기술 및 지식재산권 확보 및 추후 연구 사업을 통하여 본 기술의 포트폴리오 작성을 통하여 원천기술의 응용 분야의 세부적인 특허권 확보에 주력하고 있음
- 이에 따라 신청기술이 상용화가 됨이면 차세대 화장품 관련 산업을 위한 기술적 한계를 극복, 히알루론산 필름 제조를 위한 핵심기술이 될 것으로 판단되며, 기타 화장품 및 피부미용 산업으로 융합 과정을 통해 새로운 아이디어 및 시장의 창출이 예상되는 바, 해당 산업의 일반화, 상용화를 선도할 것으로 보임

(2) 기술의 경쟁력 및 비교우위성
- 성형수술용 재료를 포함하여 체내에 사용되는 의료용 소재는 몸 안에 삽입이 될 때 면역거부반응이나 부작용 없이 생체조직과 잘 융합되어야 하는데, 이를 생체적합성(biocompatibility)이라고 함
- 의료용 소재는 체내에서 일정기간 지지체 역할을 한 다음 생분해(biodegra dation)되거나 또는 체내에서 생체적합성을 지니면서 향후 제거 가능한 형태로 유지되어야 하는 데 히알루론산은 이러한 생체적합성이 뛰어남
- 히알루론산은 체내에 존재하는 생체 고분자 물질로서 생분해성 및 생체적합성이 우수하면서도 독성이나 면역거부반응이 없을 뿐만 아니라, 수분보유능력이 뛰어나고 점탄성을 지니고 있기 때문에 성형재료로서 적합함
- 히알루론산 유도체는 주름개선, 입술성형, 얼굴윤곽개선, 가슴성형, 성기확대 등 다양한 형태의 성형재료로 개발되고 있음

(3) 기술의 차별성 및 독창성
- 종래 마스크 팩은 Collagen과 Hyaluronic acid를 첨가하여 제조되고 있는데, Collagen은 소의 피부, 근육이나 돼지의 피부에서 추출 된 것으로 사람에게 면역방응을 유도할 수 있는 단백질이고, 주된 면역작용을 나타내는 telopeptide의 제거로 면역반응을 최소화한 Collagen을 사용하기도 하나, helical 구조의 형태, Collagen 표면의 아미노산 서열 등이 면역 반응을 초래할 수 있는 것으로 보고되고 있음 더욱이 소 유래의 Collagen의 경우 BSE(Bovine spongeform encephalopathy)인자에 대해 안심할 수 있는 과학적 근거는 아직까지 제시되지 못하고 있어 안전성에 대한 우려가 많은 상태임
- 또한, 일반적으로 동물로부터 직접 추출 후 가공되는 제품들에 대해서는 동물 바이러스의 감염으로부터 안전할 수 없으며, 무엇보다도 추출 및 정제과정 등의 복잡한 공정으로 인해 상당히 고가의 가격을 형성하고 있음
- 이에 비해, 히알루론산은 모든 생체에서 동인할 구조로 발견되는 liner polymer이며 종간 차이 없이 동일한 구조를 가지므로 추출 source에 상관없이 면역반응이 없는 ploymer로 알려져 있으며 많은 분야에서 사용되는 안전한 천연 다당류임. 더구나 현재는 닭 벼슬 등의 동물에서 추출하는 대신, 미생물 발효에 의해 생산되므로 광우병 혹은 조류독감 등 인체에 유해한 인자로부터 안전하지만 히알루론산 제품의 형태가 액상 또는 분말에 제한되어 있고, 다양한 형태의 제품을 제조하기에는 공정 및 기술적 난점 등의 이류로 아직 경제성이 있음

- 본 신청기술은 히알루론산을 질감과 외관이 좋은 sponge 형태의 제품 또는 필름 형태로 제조하도록 하여 최종적으로 기능성 마스크팩을 만들 수 있도록 하되, 사용 후 쉽게 물에 분해되어 팩을 얼굴에 붙이 상태에서 세안만으로 제거할 수 있는 장점이 있음
- 또한, 기존의 화장품 성분과는 차별성이 있는 모유성분의 Aquaporins(AQPs)와 Glycery glucoside를 첨가한 기능성 제품을 소규모로 개발할 수 있어 차별성이 있음

문의처

문의처 - 회사명, 담당자, 전화번호, 팩스번호, 이메일 정보 제공
회사명	한국보건산업진흥원	담당자	김대현
전화번호	043-713-8840	팩스번호	043-713-8908
이메일	technomart@khidi.or.kr

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