분자표적 항암제, CG200745의 개발Molecular Targeted Anti-Cancer Agent, CG200745
․항암제 표적 단백질 중에서 histone deacetylase (HDAC)는 암세포에 대한 선택적 작용이 있기 때문에 특히 주목받고 있다. HDAC은 세포 성장주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포 활동에 관여하며 특히 HDAC은 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경 조건에서 고 발현되어 세포 증식 억제인자의 발현을 저해함으로서 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀져 세포의 암화 및 분화 조절에 있어 중요조절인자로 인식되고 있다. 즉, chromatin의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC은 histone의 탈 아세틸화를 통해 증식을 유도한다. 따라서 HDAC inhibitor를 처리하면 세포의 증식이나 혈관 신생이 억제되는 것이다. ․HDAC의 기질인 histone은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 histone의 각 분자 중 특정위치의 lysine 잔기의 -아미노기에 가역적인 아세틸화 가 일어난다. 이러한 histone의 아세틸화 반응은 chromatin의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 비 histone 단백질과 함께 유전자의 정보발현 조절에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다. HDAC은 histone의 N -말단쪽 라이신 tail의 -아미노기에 있는 아세틸기를 제거하는 효소이다. ․진핵세포의 DNA는 histone이라는 octamer (H2A, H2B, H3, H4) 염기성 단백질에 2번 감겨 있으면서 (총 146염기) 좁은 핵 내 공간에 압축되어 저장되어 있다. 이 같은 압축된 DNA를 유전정보로 활용하기 위해서는 압축을 다시 풀어야 하는데 이를 위해 세포에는 chromatin의 구조를 변형, 조절할 수 있는 기전이 있을 것이라 예상하여 왔으며 최근의 연구결과 nucleosome 구조를 변형하여 전사 인자와 DNA와의 접근을 촉진시키는 chromatin remodeling factor (SWI/SNF, RSC, NURF, NRD 등이 속함)와 histone의 아세틸화 상태를 조절하는 histone acetyltransferases (HATs)와 histone deacetylases (HDACs)가 중요한 조절 인자임이 밝혀졌다. 특히 histone의 아미노 말단에 존재하는 lysine residues (H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시키거나 (전사 활성화 유도) 탈 아세틸화로 다시 전하를 유도 (전사 억제 유도) 함으로서 histone의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 (transcription) 수준에서 유전자 발현 스위치의 on/off를 조절하는 것으로 알려져 있다. 정상 세포에서는 이들이 평형을 이루고 있다 (그림 1.A.). 하지만 암세포에서는 HDAC이 과 발현 되어 있고 이 균형이 깨져서 암 억제 유전자의 발현이 억제되고 세포의 증식을 조절할 수 없는 상태에 이르게 된다. ․암세포에 HDAC저해제가 작용하게 되면 HDAC의 활성이 떨어지면서 다시 암억제유전자의 발현이 촉진되고 Cell-cycle arrest 등 항암작용이 나타나기 시작한다. 이 때 다른 항암제들을 투여하면 그 항암효과가 크게 증가할 수 있다. ․CG200745는 초기 작용기작 선정부터, 물질의 설계, 합성, 약효검색, 약동력학연구, 전임상, 임상등 모든 신약개발의 단계를 거쳐 진행되고 있다. 만약 모든 임상시험이 성공적으로 마무리되어 새로운 항암물질이 도출된다면 전임상 및 임상시험을 거쳐 새로운 개념의 항암제를 탄생시킬 수 있을 뿐만 아니라 신약개발 전체에 대한 포괄적인 이해와 경험을 얻을 수 있으므로 새로운 신약개발에 직접적인 적용하여 연구의 성공 확률을 높이고 개발 기간을 단축할 수 있다.
․한국에서는 아직 분자표적항암제가 개발 예가 없다. 이 약제가 성공적으로 개발된다면 이 과정에서 축적된 지식들을 이용하여 제2, 제 3의 분자표적항암제 개발에 활용될 수 있을 것이다. ․세계 항암제 시장은 계속 성장할 것이고 워낙 다양한 암종이 있어 치료제 또한 다양하게 필요하다. 따라서 성공적으로 개발된다면 막대한 수익을 거둘 수 있다. ․우리나라의 입장에서는 한미 간 또는 한 EU간 FTA체결이 가까워 오면서 제약 산업의 고사를 걱정하는 목소리가 높은데 이는 국내 제약 업계가 original 신약을 보유하지 못하고 generic 위주의 산업 구조를 가지고 있으므로 국외 제약사의 약가 고가 정책을 방어하지 못하기 때문이다. 우리가 적절한 original 신약을 가지고 있다면 굳이 거대 제약사의 약물을 막대한 비용을 들여 수입하지 않더라도 국내 보건을 책임 질 수 있기 때문에 현재 의료 보험 제정에 막대한 부담을 안겨 주는 현실을 조금이나마 해소할 수 있을 것이다. ․본 과제의 성공적인 개발을 위해 각 분야 별로 전문가로 구성된 consulting group를 구성하고 긴밀하고 철저한 협의를 통해 시험들을 계획하고 검증받고 진행할 계획이다. ※ 추가 적응증 분야에 대하여 연이어 안전성과 유효성 시험을 실시하여 가급적 짧은 시간 내에 최대한의 적응증을 확보하고자 한다. ※ 임상 시험을 수행할 아산병원과는 공동연구를 수행한 경험이 있고 임상 시험에 참여하시는 분들이 과저 공동연구의 참여자이었기 때문에 긴밀한 협조가 가능할 것으로 확신한다.
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