Alaria esculenta 추출물을 유효성분으로 함유하는 항산화 및 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
․Alaria esculenta는 주로 북극해에 서식하는 갈조류이다. Alaria esculenta는 dabberlocks 또는 badderlocks 또는 winged kelp로도 알려진 식용 해조류이며, 그린랜드나 아이스랜드 등에서는 날것으로 또는 요리해서 먹기도 하는 등 북대서양 북단의 해안가에서는 식용으로도 쓰이고 있다. 그러나, Alaria esculenta의 효능이나 그 성분에 대한 연구는 거의 없는 실정이다. ․헴옥시게나제 (heme oxygenase, HO)는 항산화반응과 관련하여 최근 그 역할이 중요하게 인식되고 있다. HO는 헴 (heme)을 빌리버딘 (biliverdin)으로 변환시키는 속도-제한 효소로서, 이때 일산화탄소 (CO)와 철 (Fe)이 부수적으로 생성된다. 빌리버딘은 이어서 빌리루빈 (bilirubin)으로 환원되어 여러가지 산화물들을 청소하는데 사용된다. HO는 현재까지 알려진 바로는 3가지의 이성체가 존재하는데 (McCoubrey et al., 1997), 계속 발현되는 HO-2 및 HO-3와는 달리 HO-1은 여러 자극들에 의해 유도되는 효소로서 특히 산화성 스트레스에 의해서 유도되어지는 것으로 알려져 있고 (Tenhumen et al., 1970; 및 Choi and Alam, 1996), 특히 항산화와 항염증과 관련된 보호기능을 수행하는 것으로 알려져 있다 (Otterbein et al., 2000; 및 Lee et al., 2003). ․또한, HO의 최종산화물인 빌리루빈은 산화적 스트레스로부터 세포를 보호하며, 최근 연구에 의하면 빌리루빈 이외에 일산화탄소 (CO)도 세포를 보호하는데 관여하는 것으로 생각되고 있다. HO가 결핍된 세포에서는 산화적 스트레스에 의한 세포손상을 더욱 증가시킨다고 하는 보고 (Akihiro et al., 1999)에서 알 수 있듯이 HO는 산화적 스트레스에 대한 면역계의 보호에 특히 중요한 효소이다. ․HO-1의 단백질 발현에는 AKT가 관여한다는 사실이 알려져 있다. 단백질 키나아제 B (Protein kinase B, PKB)로도 불리는 이 효소의 활성은 성장인자 수용체 등과 연관된 세포 내의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)에 의해 유도된다. AKT는 평상시에는 불활성화 상태로 존재하다가 외부 자극에 의하여 활성화 된 PI3K의 작용에 의하여 인산화가 되어 활성화가 되며, 이 후 하위 신호전달체계에 관여한다는 것이 잘 알려져 있다 (Hanada et al., Biochim. Biophys. Acta. 1697:3-16, 2004; Vera et al., Cancer Treat. Rev. 30:193-204, 2004; Kang et al., Free Radic. Biol. Med. 43:535-545, 2007). PI3K/AKT 신호전달경로에 의하여 발현이 조절되는 것으로는 HO-1과 같은 항산화효소계 (Martin et al., J. Biol. Chem.279:8919-8929, 2004; 및 Ryter et al., Physiol. Rev. 86:583-650, 2006) 및 NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1)과 같은 제2상 약물대사효소계(Jaiswal et al., Free Radic. Biol. Med. 29:254-262, 2000)가 잘 알려져 있다. ․HO-1의 증가는 박테리아독소인 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS)에 의해 과잉생성이 유도되는 유도성 일산화질소 합성효소 (inducible nitric oxide synthase, iNOS)를 억제하며, 최근에는 이러한 기전을 활용하여 HO-1 증가를 통한 iNOS 억제를 유도하는 유용한 물질들의 개발이 이루어지고 있다 (Chen TH et al., 2007; 및 Ryter et al., 2006). ․NO는 각종 세포에 의해 생산되어 이들 세포에 작용하고, 염증 및 자가면역이 중재된 조직의 파괴에 관여하는 다기능 중재자인 것으로 알려져 있다. 상기와 같은 NO는 생체 내에서 일산화질소 합성효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의하여 생성되며, NOS는 지속적으로 생성되는 것 (constitutive NOS, cNOS)과 자극에 의해서 생성이 유도되는 것 (inducible NOS, iNOS)이 존재한다. ․상기 NOS는 L-아르기닌 (L-arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소로 그 중에서 신경계에 존재하는 nNOS (neuronal NOS) 및 혈관계에 존재하는 eNOS (endothelial NOS)는 체내에서 항상 일정 수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 하지만, iNOS는 각종 사이토카인 (cytokines)이나 외부 자극물질에 의해 유도되어 과량의 NO를 급격히 발생시켜 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 특히, 만성 염증은 iNOS 활성의 증가와 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다 (Miller M. J. et al., Mediators of inflammation, 4:387-396, 1995; 및 Appleton L. et al., Adv. Pharmacol., 35:27-28, 1996). ․이러한 NO가 세포내에서 과도하게 발현될 경우, 염증이나 자가면역 질환 등의 면역계 질환을 야기하게 되어 염증 및 자가면역 질환 등을 일으키게 된다. 따라서, NO 생성을 저해하는 활성을 갖는 성분은 NO의 과잉생산에 의해 유발되는 질환인 상기 염증이나 자가면역 질환의 예방 및 치료에 효과적일 것이다.
․본 발명에 따른 Alaria esculenta의 유기용매 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 AKT의 인산화와 HO-1의 발현을 증가시키는 활성을 가지고 있을 뿐 아니라, LPS에 의해 과잉생산이 유도되는 NO 및 iNOS의 생성을 억제하고, 과산화수소에 의해 유도되는 세포손상을 막아주며, 또한 상기 Alaria esculenta의 유기용매 추출물은 세포의 생존율에 영향을 주지 않아 부작용을 나타내지 않으며, 식용 식물에서 유래된 천연물질이므로 안전하다.
관심기술등록 목록
