진균 감염의 치료를 위한 HOG, Ras 및 cAMP 신호전달경로 유전자의 용도Use of the genes in the HOG, Ras and cAMP pathway for treatment of fungal infection
◎ 현재까지 개발된 항진균제는 크게 화학적으로 아졸(azole) 구조를 갖는 항진균제와 아졸 구조를 갖지 않는 항진균제로 분류할 수 있으며 각각의 약물에 대한 부작용을 가지고 있으 므로 이러한 부작용은 낮추면서도 항진균 효과는 증진시킬 수 있는 새로운 치료법의 개발 이 요구되고 있음. ▶ 아졸 구조를 갖는 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸은 라노스테롤이 진균 세포막의 주성분인 에르고스테롤로 전환되는 과정에 필요한 효소를 억제하는 작용을 나타내고 비아졸 계열인 플 루사이토신 (5-FC)은 핵산합성을 억제하는 대사길항제로서 진균 RNA의 오부호전달 유발 및 DNA 합 성을 비경쟁적으로 길항하여 항진균작용을 나타내며, 폴리엔 (Polyenes) 구조를 가진 암포테라신 B는 진균 세포막 내부의 에르고스테롤에 결합하여 세포막의 탈분극을 유발하고, 구멍을 형성하여 세포내 함 유물의 손실을 유발하여 항진균작용을 나타내고 있음. ▶ 아졸 계열의 약물은 간기능 저하 환자에게 사용 시 간염에 의한 사망을 초래할 수도 있으므로 투여 전에 반드시 간기능 검사가 선행되어야 하는 단점을 가지고 있으며, 플루사이토신은 용량의 존적으로 골수 억제 작용, 간독성이 나타나고 소장결장염이 발생 가능한 것으로 보고되었고, 이런 부작용은 신기능이 저하된 경우 더 증가하므로 환자의 신기능 모니터링이 매우 중요하며 또한 임 산부에서 금기임. ▶ 암포테리신 B의 대표적 독성은 신동맥 수축에 따른 사구체 신독성으로, 용량 의존적이어서 평 생 누적 용량이 4∼5g 이상일 경우 영구적인 신기능 손실 발생률이 상승하고 또한, 세뇨관 독성에 의한 칼륨, 마그네슘, 중탄산염의 과도한 소실 및 조혈호르몬 생산 저하 등의 신독성이 일어날 수 있으며 그 외, 급성 반응으로 혈전정맥염, 오한, 떨림, 과호흡 등의 증상이 나타날 수 있음.
◎ p38/Hog1 MAPK 신호전달 네트워크의 공통적인 분자 메커니즘은 많은 진핵세포에서 폭넓게 보존되어 있다. 이러한 보존된 조절 메카니즘에도 불구하고, 진균류 및 포유동물은 독특한 세트의 상위 조절시스템을 발전시켰으며 특히, 진균류는 포유동물에는 존재하지 않고 오직 박테리아, 진균 및 식물에서만 발견되는 이원소-유사 인산전달 시스템 (two-component-like phosphorelay system)을 이용하고 있으며 진균의 인산전달 시스템은 하이브리드 센서 카이네이즈 (hybrid sensor kinases), 히스티딘-함유 포스포트랜스퍼 단백질 (histidine-containing phosphotransfer protein, HPt), 및 반응 조절자(response regulators)를 포함하는 세 가지 요소로 구성되며, 이들 모두는 포유동물에서는 관찰되지 않아, 좋은 항진균제 타깃으로 고려되고 있다. ▶ 다른 진균의 Hog1 MAPK 시스템과 비교하여, Cryptococcus neoformans Hog1 MAPK 경 로는 다양한 환경적 스트레스에 대응하기 위해서 뿐만 아니라, 항포식 캡슐 및 항산화 멜라닌의 두 가지 병독성 인자의 생성 및 성적 분화를 조절하도록 독특하게 발전하여, Hog1 MAPK가 다른 신 호전달 경로와 cross-talks하는 Cryptococcus neoformans에서의 중요 신호전달 조절자로서 중 추적인 역할을 함을 암시하고 있음. ◎ 한편, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, 및 Cryptococcus neoformans를 포함한 전 세계에 분포되어 있는 병원성 균류에서, Ras- 및 cAMP-신호전달 경로는 진화론적으로 보존되어 있으며, 아직까지도 유의한 기능적 및 구조적 차이들이 발견되고 있으며, cAMP-신호전달 경로는 병독성 인자의 생산 및 분화에 있어서 중요한 역할을 함. ◎ 본 기술에 따른 타겟 유전자들에 대한 저해제는 기존의 항진균제를 저용량으로 사용하면서도 항진균 효과는 현저히 향상시킬 수 있는 것이 특징.
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