home 기술등록·검색기술검색

기술검색

2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이들의 사용방법2,3-DIHYDRO-ISOINDOL-1-ONE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF

분야보건의료
거래유형특허지원
업체-

기술개요

암(cancer)은 세포가 정상적으로 분화되지 않고 성장이 조절되지 않으며, 주위 조직 이나 멀리 떨어져 있는 조직으로 퍼져 나가는 악성 종양을 말한다. 암은 크게 세가지로 분류할 수 있는데 첫째, 상피세포(epithelial cells)에서 유래된 암종(carcinomas), 둘째 결합조직(connective tissue)과 근육(muscle)에서 유래된 육종(sarcomas), 셋째 신경 조직에서 유래된 교종(gliomas)이 있다. 2008년 WHO 통계에 따르면 미국에서 56만 명, 전 세계에서 7백만 명이 암으로 사망하였다. 우리나라에서도 암으로 인한 사망률이 질환별 전체 사망인구의 28%에 달하여 사망원인 중 가장 큰 비중을 차지한 것으로 나타났다(보건 복지부 통계, 2008년). 더욱이 암은 사회에서 가장 활동력이 있으며, 국가에 기여하는 연령층인 30~60대의 사망원인 중에서는 가장 높은 것으로서, 현재의 상태이라면 30~60대 성인 중의 약 30%는 암에 걸릴 위험이 있으며, 그로 인해 당사자뿐만 아니라 가족들까지 심한 육체적, 정신적 고통을 당하게 된다. 또한, 암의 치료에 지출하게 되는 경제적인 손실은 약 220억불에 이르며, 생산성의 손실은 약 500억불로 막대한 것이 된다. 이와 같은 이유로 선진 각국은 국책과제로 암의 연구에 중점지원하고 있다. 암은 발생초기에 발견된 국부암의 경우 수술이나 방사선 요법으로 완치도 가능하나 진전된 암의 경우 화학요법제가 가장 효과적이고 강력한 치료수단이라 할 수 있다. 항암제로는 alkylating agents, antitumor antibiotics, antimetabolites, hormonal agonists / antagonists, nitrosoureas, plant alkaloids, monoclonal antibodies 등이 쓰이고 있고, 170개 이상의 항암제가 여러 분야에서 연구되고 있다. 또한 FDA에서는 Fast track program을 두고 있어서 임상 2단계의 자료를 바탕으로 치료제로 쓸 수 있도록 허가 해주고 있다. 그러나 항암제의 경우 아직은 획기적인 특효약이 개발되어 있지 않고 또한 기존의 화학요법(chemotherapy)은 암세포와 정상 세포를 구별할 수 없어서 그 부작용이 상당히 심하다. 이 같은 문제점을 극복하기 위해서는 암세포에 특이하게 작용하는 항암제의 개발이 요구되는데 이를 위해서는 먼저 의약 표적 단백질(therapeutic target protein)을 찾고 이를 이용하여 의약을 설계하는 연구가 필요하다. 특히 항암제 분야에서는 암세포의 증식(proliferation), 혈관 생성(angiogenesis), 전이(metastasis)에 관련된 단백질이 주된 표적이 되고 있다. 암세포의 증식을 특이하게 억제하기 위해 growth factor receptor tyrosine kinase의 억제제 연구가 활발히 진행 중이며, Bcr-Abl oncoprotein과 PDGF-R kinase inhibitor인 Gleevec인 경우 chronic myeloid leukemia에 사용되기 시작했다. 그리고 Her-2/neu에 대한 humanized antibody인 Herceptin도 치료에 쓰이고 있으며, Ras system에 관여하는 farnesyltransferase 억제제 개발도 연구 중에 있다. 이와 더불어 암세포의 생장을 억제하기 위하여 cell cycle에 관여하는 kinase인 CDK2, CDK4와 phosphatase인 Cdc25B에 관한 억제제 연구가 매우 활발히 진행 중에 있다. 또한 암세포가 양분과 산소를 공급받아 생존하기 위해 혈관을 생성하는데 관여하는 VEGF receptor kinase, metalloproteinase methionine aminopeptidase 2의 억제제에 관한 연구 등도 활발히 진행되고 있다. 또한, 항암제 타겟으로 연구되고 있는 RTK (receptor tyrosine kinase) 중에서 간세포 성장 인자 (Hepatocyte Growth Factor/ Scatter factor, HGF/SF) 수용체인 c-Met을 작용기작으로 하는 항암제가 많이 개발 되고 있다. c-Met은 종양 형성, 증대된 세포 운동성 및 침입성 하에서의 종양 진행 및 전이에 수반 되는 폐암, 위암, 피부암, 신장암, 직장암, 췌장암 등 많은 인간 암에서 과발현 또는 활성화 되어 있다. c-Met 또는 HGF/SF의 발현은 상이한 유형의 암 (폐암, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부, 뼈 등의 암)의 질환 진행 상태와 연관되어 있으며 c-Met 또는 HGF/SF의 과발현은 폐, 간, 위 및 유방을 포함한 많은 주요 암에서 나쁜 예후 및 질환 결과와 상관 되는 것으로 밝혀졌다. 또한 c-Met은 췌장암, 신경교종 및 간세포암과 같은 성공적인 치료법이 없는 암에 직접 관련되어 있다고 보고되었으며 c-Met이 과발현 되면서 ERBB3 신호 전달체계 활성화로 야기된 폐암이 이레사 (Gefitinib)에 내성을 갖게 된다고 보고되었다. 그러므로 위에서 언급한 항암효과에 작용이 큰 단백질 키나아제들에 대한 선택적인 조합으로 억제제를 개발한다면 세포 독성이 적으면서 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

기술특징

c-Met, Aurora, HER2, 3 등이 한국인 또는 일본인 기원 위암 세포 주들에서 과발현 되어 있음을 알 수 있고 이들을 효과적으로 저해 한다면 위암 표적치료제로서의 가능성이 충분하다고 할 수 있다. 이에 크리스탈지노믹스는 c-Met과 Aurora를 기본적으로 저해하는 것을 목표로 여러 후보 화합물을 합성하였고 그 활성을 측정한 결과 c-Met과 Aurora의 효소 활성을 저해한 것을 확인하였고 다양한 위암 세포 주에서도 암 세포를 효과적으로 사멸 시키는 효과를 보았다. 이러한 저해 효과는 단지 위암 세포 주에서만 국한 되지 않고 다양한 암 종에서 효과가 기대되고 있고 현재 대장암 세포 주에서도 좋은 효과를 보이고 있으며 기타 암 종에서 그 효과를 측정 중에 있다. 또한 개발 후보 화합물은 다양한 동물 종과 인간 종에 대한 우수한 대사 안정성을 보이고 있고 경구용 약물로서도 우수한 노출 정도를 보였을 뿐 아니라 비교적 긴 반감기를 가지고 있는 drug like property가 우수한 화합물이다. 크리스탈지노믹스에서 선정된 후보 화합물의 경우 c-Met과 Aurora 키나아제를 기본적으로 저해하고 있는데 이는 지금까지 알려진 dual 또는 multi 키나아제에서 그 예가 없는 차별성을 지녔고 이로 인해 위암 세포 주 중에 기존에 알려진 c-Met 저해제로서는 활성이 약한 세포 주에서도 좋은 활성을 보이는 것이 확인 되었다.. 또한 기존에 알려진 c-Met 저해제가 활성을 보이지 못하는 다수의 대장암 세포 주에서도 좋은 활성을 보이고 있다. 이는 암 세포가 성장, 이동, 전이에 관계되는 수용체 티로신 키나아인 c-Met과 세포의 유사분열 단계에서 염색체의 정렬, 분리 및 세포질 이동에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있는세린-스레오닌 키나아제 Aurora를 동시에 저해함으로서 오는 시너지 효과일 것으로 예측 된다. 이러한 효과는 암세포에서는 극대화 되어 암 세포의 사멸을 초래하지만 정상 세포에서는 그 사멸 효과가 크지 않은 것이 실험적으로 증명 되었다. 기존에 알려진 c-Met 저해제와 후보 화합물을 정상 세포인 MRC5, Huvec 그리고 H9C2 세포들에서 MTS assay로 비교해 본 결과 후보 화합물의 세포 독성이 훨씬 덜 한 것으로 나타났고 이것은 또 하나의 경쟁력이라 할 수 있겠다

문의처

문의처 - 회사명, 담당자, 전화번호, 팩스번호, 이메일 정보 제공
회사명	한국보건산업진흥원	담당자	김대현
전화번호	043-713-8840	팩스번호	043-713-8908
이메일	technomart@khidi.or.kr

관심기술등록 목록

정보관리 실명제

담당부서 : 수출지원팀 / 담당자 : 김대현 / 문의 : 043-713-8551 / 이메일 : good11hs@khidi.or.kr