화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물
미토콘드리아는 에너지 대사와 세포사 조절에 관여하는 기능을 가지며, 진핵세포에 존재하는 세포성 소기관이다. 특히 에너지가 필요한 간, 심장, 뇌 등의 신체주요 장기와 근육세포에 주로 존재한다. 미토콘드리아의 주 기능 중 하나는 전자전달계를 경유한 산화성 인산화이고, 상기 과정을 통하여 포도당 또는 지방산과 같은 연료 물질의 대사로부터 유래되는 에너지가 ATP로 전환되며, 이는 다양한 에너지-요구 생합성 및 다른 대사성 활성을 추진시키는 데 이용된다. 미토콘드리아 내에서는 호기성 해당과정인 TCA 사이클에 의해 에너지 생성에 필요한 NADH가 생산되고, NADH 는 전자전달계를 통해 전자를 전달하면서 미토콘드리아 내의 수소이온(H+)을 외부로 운송한다. 이로 인해 미토콘드리아 내막과 외부에는 수소이온 농도차이에 의해 생기는 높은 전기화학 포텐셜, -150mV 정도의 미토콘드리아 막전위(Ψm)가 형성되고 이 막전위는 미토콘드리아의 ATP 합성 효소 복합체에서 ATP 를 합성하기 위한 힘으로 작용하여 최종적으로 미토콘드리아에서 ATP가 합성되게 된다. 미토콘드리아에 산화스트레스를 유발하는 요소인 활성 산소종(ROS)의 생성이 증가되면 이는 DNA를 손상시키고 결국 세포를 사멸로 유도 할 수 있게 된다. 생체에너지 대사의 중추적 역할을 담당하고 있는 미토콘드리아는 자신의 독립된 DNA을 갖고 있고, 이는 핵 DNA와 분리되어 있으며, 약 16,000 염기쌍을 갖는 환형의 DNA이다. 미토콘드리아를 구성하는 대부분의 단백질은 핵으로부터 코딩되지만 ATP생산과 관련된 중요한 13개의 단백들은 자체 DNA에 의해서만 코딩된다. 미토콘드리아 DNA는 산소 및 유리 라디칼 등과 같은 활성 산소종(ROS)과 계속 접촉하는 환경에 있지만, 핵 DNA와 비교할 때 히스톤 단백에 의한 보호를 받지 못하며, 손상에 대한 복구능력이 효과적이지 못하기 때문에 쉽게 유전자 변이가 발생할 수 있다. 실제로 미토콘드리아 DNA는 핵 DNA에 비해 10배 이상 빨리 유전자 변이가 발생한다는 사실이 잘 알려져 있다. 한편, 인간에게 있어서 다양한 세포 내외의 자극 및 스트레스는 미토콘드리아 막의 탈분극을 야기하며, 이러한 탈분극은 미토콘드리아 기능이상이 중요한 원인으로 알려져 있다. 대부분의 미토콘드리아 DNA는 단백질을 코딩하므로 돌연변이가 발생하면 기능 이상으로 직결될 가능성이 크다. 미토콘드리아의 기능부전은 다양한 질환 상태를 유발한다. 허혈성뇌질환 및 허혈성심질환 등의 허혈성질환, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 근위축성측색경화증(ALS), 미토콘드리아뇌근증, 뇌신경질환 및 노화 등은 미토콘드리아의 이상에 의한 기능 장해라고 인정되고 있으며 세계적으로 미토콘드리아와 관련된 연구가 빠르게 진행되고 있는 추세에 있다. 또한, 당뇨, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심장병 등과 같은 각종 성인병 증상들이 한 사람에게 복합적으로 나타나는 증상인 대사증후군(Metabolic Syndrome)은 현재 전체 성인 인구의 30~40%가 가지고 있는 증상으로서, 이러한 대사증후군의 발병은 미토콘드리아의 기능 손상에 그 원인이 있는 경향이 매우 강하다는 사실이 최근에 밝혀졌다. 한편, [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)](이하, BH4라 함)는 구아노신 트리포스페이트를 기질로 하여, 세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, Spr)를 최종 단계로 생합성되는 조효소이다. 상기 BH4는 내피 NOS(산화질소 합성효소, nitric oxide synthase)와의 커플링에 의해 이량체를 형성하여 NO를 생산할 수 있다. 상기 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase, NOS)는 NO 뿐만 아니라 초과산화물 음이온 등의 활성 산소종(ROS)도 생산할 수 있다. BH4는 NOS에 의한 NO와 초과산화물 음이온 등의 활성 산소종(ROS)의 생성 비율에 영향을 미치기 때문에 NOS의 필수적인 보조 인자로 작용한다. 상기 BH4의 농도가 낮은 조건에서, 내피 NOS는 NO 대신에 독성 산화물 라디칼인 수퍼옥사이드 음이온 등의 활성 산소종(ROS)을 생성하며, 상기 수퍼옥사이드 음이온은 NO와 신속하게 반응하여 혈관독성 과산화질소(peroxynitrite)를 형성하고, 그 결과 NO가 소실되게 된다. 이러한 반응은, 내피 NOS가 NO보다 오히려 수퍼옥사이드를 생산하는 상태로 이르도록 하며, 내피 NOS의 이러한 언커플링(uncoupling) 현상은 산화제 스트레스(oxidant stress)를 야기시킨다. 이러한 산화 스트레스는 상기 활성산소종(ROS)의 작용과 함께 다수의 산화환원-민감성 신호 경로(redox sensitive signalling pathways)와의 상호작용을 통해 동맥경화증과 같은 심혈관 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. 최근 노화 또는 질병에 의한 산화스트레스 증가시에 BH4는 쉽게 산화되고, 이에 따라 NOS와 언커플링(uncoupling)이 일어나면서 신체 대사기능에 영향을 미친다고 보고 되고 있다. 또한, 신경 전달 물질 형성, 혈관이완, 및 면역 반응과 관련된 병리학적 상태 및 다수의 생물학적 과정에 중요한 역할을 한다. BH4의 생산 결핍은 "비정형" 페닐케톤뇨증과 관련되며, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증 및 흡연에 있어서의 내피의 기능장애에 대한 기초를 제공한다. 또한, 만성 흡연자에서 내피 의존성 혈관확장을 향상시키며, 인간의 관상동맥 혈류 반응은 BH4의 적용에 의해 유의적으로 개선된다고 보고되고 있다. 각종 외적 또는 내적요인의 작용으로부터 미토콘드리아 막을 보호하고, 생리적인 막전위를 안정화 또는 유지시켜 미토콘드리아의 에너지 대사 능력을 회복시키거나 미토콘드리아의 산화 스트레스를 감소시켜 궁극적으로 세포사를 억제하는 물질로 BH4가 적용 가능하다면, 이들 질환의 치료나 예방에 유용한 물질로 기능할 것이다.
기존의 희귀성 유전 질환인 하이퍼페닐알라니네미아의 치료 용도로 사용되어 오던 본 물질은 최근 들어 심혈관 질환에서 산화질소의 생성 정도를 개선하는 등의 효과를 보인다고 알려져 왔으며, 따라서 심혈관 질환 치료제로서의 연구가 지속적으로 진행 되고 있음. 하지만, 이보다 더 근본적인 미토콘드리아의 기능 조절에 필수 적이라는 사실이 본 연구진의 연구를 통하여 규명되었고, 이에 따라, 미토콘드리아 기능 이상 치료에 유효할 것으로 기대됨. 미토콘드리아 기능 이상과 관련된 질환은 심혈관계 질환, 퇴행성 뇌질환, 당뇨병등의 대사질환, 암 등이며, 이들 질환에 대한 미토콘드리아 기능 개선 연구로서의 본 기술은 매우 우수하며, 또한 응용 가능성이 넓음. 최근 본물질의 결핍이 노화에서도 나타나는 것으로 연구 발표 됨에 따라, 노화와 관련된 미토콘드리아 기능 소실에도 유효할 것으로 예상됨.
관심기술등록 목록
