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탄소 나노물질을 포함하는 암세포 증식 억제용 조성물

분야보건의료
거래유형특허지원
업체-

기술개요

본 발명은 나노기술을 적용한 항암제에 관한 것으로서, 항암치료 과정의 가장 큰 문제점으로 지적되어오던 약물 부작용을 해소할 수 있는 근본적인 방법을 제시한다. 더 상세하게는 다중벽 탄소나노튜브 및 상기 탄소나노튜브와 항암제의 공유 결합정도를 조절하여 암세포에 대한 약물전달을 기능성을 증가시켜 미량의 항암제로 극대화된 효과를 기대할 수 있는 기술을 제시한다. 암을 치료하기 위한 방법으로는 수술을 통한 치료, 방사선 치료 그리고 항암제 투여를 통한 치료 등이 있으나 이러한 치료방법들은 부작용이 수반되거나, 암의 진행 정도에 따라 시술이 제한적으로 적용된다. 특히, 항암제는 거듭된 연구결과 양적인 측면에서는 그 종류가 늘었지만, 질적인 측면에서는 큰 변화가 없었다. 그 이유는 항암제 대부분이 분열이 왕성한 세포의 세포주기를 멈추게 하고 사멸케 하는 메커니즘으로 작동하기 때문이며, 이로 인해 암세포 이외에도 정상적으로 분열하는 세포를 공격해서 항암제의 대표적 부작용인 탈모, 식욕부진 그리고 백혈구 감소로 인한 면역력 저하 등이 일어난다. 항암제의 부작용을 최소화하기 위해 표적항암제의 개발이 활발히 일어나고 있으며, 현재까지 18종 이상의 표적항암제가 개발되어 임상에 적용되고 있으며, 200여종 이상이 임상실험 중이다. 하지만 이러한 표적항암제는 같은 종류의 암이라도 특정 표적인자가 나타난 환자에게 효과가 있다는 한계가 있으며, 표적치료제는 장기간에 걸쳐서 투여해야하기 때문에 내성을 유발하는 문제가 있다. 이를 보완하기 위해서 표적치료제를 기존의 강력한 항암제와 병합하는 칵테일 요법과 여러 표적인자를 동시에 공격함으로써, 단 시간에 암을 제거하는 단일약물을 사용하는 방법 등이 있는데, 이것 또한 심각한 부작용을 유발할 위험성을 내포하고 있다. 탄소나노튜브(carbon nanotubes)는 기계적, 시각적, 화학적 특성으로 인하여, 이미징(imaging), 암 치료 등을 포함한 다양한 생물의학 분야에서 적용되고 있다. 약물전달체로서 탄소나노튜브는 세포내이입(endocytosis)을 통하여 항암제, 플라스미드 DNA 및 siRNA을 포함한 다양한 생체분자를 세포내로 효과적으로 전달하는, 시험관내(in vitro)전달체로 연구되고 있다. 종래의 탄소나노튜브를 이용한 약물전달체에 관한 기술 분야는 단일벽 탄소나노튜브를 이용하여 항암제를 전달하는 방법에 관한 연구가 대다수 이루어져왔다. 단일벽 탄소나노튜브의 표면을 PEG(polyethylene glycol)을 이용하여 코팅한 후, π-π 스태킹(stacking)을 이용하여 항암제를 로딩하는 방법이 주로 연구되어 있다. 종래의 탄소나노튜브를 이용한 항암제 분야에서 중요하게 인식되어진 요소는 탄소나노튜브에 대한 항암제의 로딩비율을 높이는 것이 유리하다고 판단되어 소수성(Hydrophobic)을 이용한 파이-파이(π-π) 결합방식을 이용하였지만 이러한 방식은 탄소나노튜브로부터 항암제가 빠르게 방출(release)되는 약점이 있었다. 이는 항암제의 효과를 극대화하기 위한 목적으로 제공된 것으로 볼 수 있으나, 상술한 특성으로 인하여 항암제에 대하여 내성이 있는 암을 치료하는 경우 탄소나노튜브로 부터 파이-파이 결합 방식으로 결합된 항암제는 pH의 변화에 의하여 빠른 속도로 암 세포에서 배출(pumping out)되는 결과를 낳기 때문에, 암세포가 세포가 증식 및 분열을 하는 시점(주로 12~48시간)이전에 대부분의 항암제가 세포 밖으로 배출(pumping)이 될 수　있기에 나노기술이 적용되지 않은 항암제 보다 더 우수한 항암 효과를 제공한다고 보기 어렵다. 또한, 탄소나노튜브 기반의 항암제를 생체 내(in vivo)에 투여하는 경우, 빠른 속도로 주요 장기를 거치며, 축적되는 문제 및 탄소나노튜브의 표면 성질에 따라서 일반 항암제보다 혈액에 오랫동안 순환하는 특성이 있다. 따라서 장단기적으로 탄소나노튜브 기반의 항암제를 투여하는 경우, 탄소나노튜브의 장기 축적, 간독성 및 혈액반응으로 인한 독성과 이에 따른 면역 시스템의 교란이 일어날 수 있는 문제가 있다. 따라서 본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 탄소나노튜브 기반의 항암제의 부작용 및 항암제에 대한 내성 문제를 해결하기 위한 것으로서, 미량의 항암제를 탄소나노튜브에 적재하여도 탁월한 암 세포 사멸효과를 제공할 수 있는 탄소나노튜브 기반의 항암제 및 이를 이용한 암 치료방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.　미량의 항암제만을 적재하기에 임상학적인 측면에서 기존의 항암제 용량대비 부작용을 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 항암제에 대하여 내성이 있는 암 치료에 효과적이다. 본 발명의 일 관점에 따르면, 다중벽 탄소나노튜브, 및 상기 탄소나노튜브 표면에 공유적으로 결합된 항암제를 포함하는, 항암 화합물이 제공된다. 상기 항암 화합물에 있어서, 상기 다중벽 탄소나노튜브는 5 내지 50 nm의 직경을 가질 수 있으며, 길이는 100 내지 350 nm일 수 있다. 또한, 상기 다중벽 탄소나노튜브의 표면은 카복실기를 갖도록 개질된 것일 수 있으며, 상기 다중벽 탄소나노튜브의 표면은 10~35% 카복실기를 갖도록 개질될 수 있다. 카복실기의 정도는 약물과 공유결합을 할 수 있는 정도와 비례하기 때문에 매우 중요한 요소이며, 탄소나노튜브의 표면에 10% 미만의 카복실기가 있는 경우에는 결합되는 약물의 양이 매우 적어 유효한 약효를 기대하기 어렵다. 또한, 35%를 초과하여 탄소나노튜브에 다량의 항암 약물이 결합될 수 있으나, 본 발명의 장기간, 지속적으로 항암 약물을 방출할 수 있는 항암 화합물에 있어서는 다량의 항암 약물 사용이 필요하지 않다. 또한, 상기 항암제는 EDC(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride) 링커를 pH 5.2~5.5의 조건에서 다중벽 탄소나노튜브에 결합시킨 후, pH 5.9~6.2의 조건에서 상기 EDC 링커가 결합된 다중벽 탄소나노튜브에 결합될 수 있다. 상기 방법을 통하여 항암제가 결합된 탄소나노튜브는 종래 공유결합에 의한 항암제 적재율을 약 2배 정도 개량시켰으며, 전체적인 구조가 변형될 정도로 강력하게 결합되었다. 상기 항암제는 EDC(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride)링커에 의하여 카복실화된 다중벽 탄소나노튜브 표면에 공유적으로 결합될 수 있다. 또한, 상기 항암제는 아민 계열 화합물일 수 있으며, 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아드리아마이신(adriamycin), 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C 또는 다우노마이신(daunomycin)등 일 수 있다. 상기 항암제는 상기 다중벽 탄소나노튜브에 대하여 17~35 중량%, 바람직하게는 23~35 중량%, 더욱 바람직하게는 23~30 중량%로 적재될 수 있고, 적재량은 다중벽 카본 나노튜브의 카복실기의 정도 및 pH 조절에 따른 약물 결합 방식에 의존한다. 본 발명의 일 실시예를 통하여 제조된 항암제-탄소나노튜브 공유결합체는 탄소나노튜브에 공유 결합된 항암제의 양이 증가함에 따라 전체적인 구조가 변화할 정도로 더욱 강력하게 결합함으로써 탄소나노튜브로부터 항암제의 해리(dissocation)속도가 훨씬 느려지게 됨을 확인하였다. 즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 탄소나노튜브 기반의 항암제는 종래의 공유결합에 비하여 항암제의 적재량을 증가시켰으며, 이러한 적재량의 증가는 탄소나노튜브와 항암제 사이의 결합력의 증가를 야기하고, 실제 항암제-탄소나노튜브 공유결합체가 체내에 도입되었을 때, 암세포 내에서 항암제와 탄소나노튜브 사이의 해리속도가 감소하여 항암제를 아주 서서히 지속적으로 방출시킴으로써, 항암제 내성 암을 포함한 암세포에 대한 항암효과를 극대화시킬 수 있음을 의미한다. 결론적으로, 본 발명의 탄소 나노물질 특히, mwCNT, phCNF, hbCNF, hlCNF 는 이미 분화가 끝나서 증식을 하지 않는 뇌신경세포에는 독성을 일으키지 않고, 계속 증식을 하는 뇌종양세포에는 세포 분열과 증식을 억제시킴을 확인할 수 있었다.

기술특징

※ 상기 항암 화합물은 추가로 상피세포성장인자(epidermal growth factor, EGF)를 포함할 수 있다. 상기 EGF 수용체는 폐암세포에서 과발현된다는 것이 알려져 있어, 이러한 특성을 이용하여 EGF를 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암 화합물을 암 조직으로 타겟팅 될 수 있게 한다. 상기 항암 화합물은 간암, 대장암, 자궁경부암, 신장암, 위암, 전립선암, 유방암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 혈액암 및 췌장암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 것일 수 있는데, 다중벽 탄소나노튜브가 간과 폐에 주로 표적화되는 것을 고려하면, 간암 또는 폐암의 치료에 보다 효과적으로 작용할 수 있다.

문의처

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회사명	한국보건산업진흥원	담당자	김대현
전화번호	043-713-8840	팩스번호	043-713-8908
이메일	technomart@khidi.or.kr

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