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PMK-S001을 이용한 비알코올성 지방간질환 치료기술 개발Technology development for NAFLD by PMK-S001

분야보건의료
거래유형해외기술이전
업체-

기술개요

1. 개발 대상 기술․제품의 개요 1. Oltipraz의 기원 및 개발경위 간은 인체의 지방 대사에 있어 중요한 역할을 하는 기관으로 간의 구성 성분 중 지방이 차지하는 비율은 5% 이내이다. 의학적으로는 간의 무게에서 지방이 차지하는 비율이 5%룰 넘을 때 지방간이라고 하는데, 심한 경우에는 50%까지 되는 경우도 있다. 지방간은 아주 흔해서 구미(歐美)의 부검 통계에 의하면 사고사로 죽은 건강인의 1/3에서 지방간이 발견된다. 지방간의 원인은 술, 비만, 당뇨병, 심한 영양실조, 스테로이드 계통의 약물 등이며 알코올성 지방간과 비알코올성 지방간으로 구분하는데 알코올성 지방간의 원인은 술(알코올)이고 비알코올성 지방간의 주 원인은 비만, 2형당뇨병, 고지혈증 등이다. 이들 원인은 모두 과체중과 과체중을 일으키는 생활습관과 관련이 있다. 현재 지방간으로 인한 간 손상을 회복시킬 치료법은 없다. 우선 지방간과 관련된 인자들, 즉 당뇨병, 비만, 관련 약제 등의 원인을 치료하는 것이 중요하다고 알려져 있다. 즉, 당뇨병이 있는 분은 혈당 조절이 잘 되도록 치료받아야 하고 고지혈증이나 혈압 치료도 받아야 한다. 대부분 지방간 환자가 과체중 혹은 비만을 동반하고 있으므로 현재로서는 적극적인 체중 감량이 가장 효과적인 지방간 치료법 이라 할 수 있다. 최근 고중성지방혈증을 동반한 지방간 환자에서 오메가-3 지방산(polyunsaturated fat, omega-3 fatty acid)의 투여로 간기능 수치가 호전되었다는 연구가 있었다. 그러나 시중에 있는 오메가-3는 제조되는 과정에서 제조회사마다 순도나 성분이 차이가 나서 치료용량을 정하기 어려운 단점이 있고 아직도 치료효과가 확실한 것은 아니다. 그 외 고도비만 환자의 경우 비만수술요법을 사용할 수 있으며, 조기포만감을 유도하여 음식섭취를 줄이는 시술(gastric banding), 소장을 우회시켜 흡수 불량을 유도하는 시술(jejunoileal bypass), 위 두 가지 모두의 효과를 얻기 위한 시술(Roux-en-Y gastric bypass, bilopancreatic diversion)이 있다. 비만수술요법 후에 간기능 수치의 호전과 간내 지방의 감소는 대부분에서 보고되었으나, 염증과 섬유화의 호전에 대한 결과는 일정치 않다. 약물요법으로는 첫째, 당뇨병 치료제 및 인슐린 저항성 개선 약물을 사용할 수 있는데 제 2형(성인형) 당뇨병 치료제는 모두 효과가 있을 것으로 생각된다. 이 중 인슐린 주사와 인슐린 분비를 자극하는 보통의 먹는 당뇨병 치료제인 설포닌유레아 계열(sulfonylurea)은 작용기전에서 인슐린 분비와 관련되므로 효과가 적고, 메트포르민(metformin)이나 최근에 개발된 티아졸리디네디온(thiazolidinedione, [rosiglitazone, pioglitazone] 등)은 간내에서 당 생성을 억제하고 인슐린 감수성을 개선시켜 효과가 좋은 것으로 알려져 있다. 티아졸리디네디온은 포도당 수용체를 증가시켜 근육에서 당의 흡수를 촉진하고, 지방세포의 분화를 촉진하고 지방의 분산을 조절하여 중심비만(central obesity)을 감소시킨다. 따라서 티아졸리디네디온은 체중의 변화없이 인슐린 저항성을 감소시키고 간내 지방 침착을 감소시켜 지방간 및 지방간염의 치료에 효과가 있는 것으로 생각된다. 그러나 아직까지 우리나라에서는 당뇨병이 없는 지방간 혹은 지방간염 환자에서는 현재 당뇨병이 없는 지방간 환자에서 허가된 약품이 없다. 둘째, 항산화제 및 간세포 보호제를 사용할 수 있는데, 지방간질환의 발생기전의 하나인 산화 스트레스 감소를 위해 항산화제 사용이 연구되었으며, 비타민 E(토코페롤)는 간기능 수치 및 조직검사에서도 어느 정도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 간내에 자연적으로 존재하는 항산화물인 글루타치온의 전구물질인 여러가지 약제들(Betaine, N-acetylcysteine, S-adenosyl-methionine [SAM])을 간내 글루타치온을 증가시키는 항산화작용으로 지방간 치료에 사용할 수 있다. 우리가 흔히 쓰는 실리마린(silymarin)은 간접적인 항산화 작용이 있을 것으로 생각되나 명확히 밝혀진 사실은 없다. 간세포 보호제로 흔히 사용되는 우루소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid)은 부작용이 없는 좋은 치료제로 사용되고 있으나 최근에 효과가 없다는 보고도 있어 좀더 많은 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다. 셋째, 고지혈증 치료 약물을 사용할 수 있다. 고지혈증 치료제인 젬피브로질(gemfibrozil)이나 아토바스타틴(atorvastatin)은 고지혈증과 연관되어 발생한 지방간뿐만 아니라 고지혈증과 연관없이 발병한 지방간에서도 효과가 있다. 그러나 아토바스타틴과 같은 스타틴(statin) 계열 약물은 근육에서 미토콘드리아에 손상을 준다는 보고가 있어 단순 지방간 치료에 사용하기에는 적합하지 않고 간 조직검사에서 지방간염으로 진단된 환자에서만 선택적으로 사용하는 것이 좋을 것으로 생각된다. 현재 지방간을 약물학적으로 치료하는데 유용한 약제는 거의 없는 상태이고, 시판되는 약물의 치료효과가 의심되거나 의료보험이 적용되지 않는다. 또한 운동과 식이요법만이 권장되고 있으나, 실제로 이러한 방법에 의한 지방간의 치료효율은 매우 낮아서 유효한 치료제 개발에 대한 요구가 절실한 상황이다. 십자화과에 속하는 채소류에 천연으로 존재하는 황함유화합물인 디티올티온 [dithiolthione]의 몇몇 치환체들은 간 보호 효과가 있는 것으로 알려졌으며 이 중 올티프라즈(PMK-S001)는 5-(2-피라지닐)-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 [5-(2-pyrazinyl)- 4-methyl- 1,2-dithiol-3-thione; 올티프라즈 (oltipraz)]로 이 물질의 구조는 아래와 같다. 올티프라즈는 이미 알려진 약물로 1980년대 Rhone-Poulenc 제약사가 구충제로 개발하다가 임상시험 중 기존 구충제인 praziquantel에 비하여 효능의 우월성이 발견되지 않아 개발이 중단되었다. 임상 실험에서 인체에 하루 3-4 g까지 투여하여 그 안전성이 입증된 약물이다. 또 올티프라즈를 활용한 발암예방에 대한 연구는 90년대 미국 NCI와 Johns Hopkins 대학을 중심으로 수행되었다. 중국에서 간암환자를 대상으로 임상 2상이 완료되었으며, 사람 당 250 mg/day 용량으로 6개월간 투여하여 약동력 특성을 보고한 바 있다. (Benson et al, 1992). 임상 2상 시험 예로 200 mg 용량으로 주2회, 6개월간 경구투여한 연구 결과가 보고되었다. (Jacobson et al. 1997) 경구로 매일 125 mg 또는 1주일에 한번 500 mg 용량으로 8주간 투여하였을 때 가역적인 말단의 저림증상 이외에는 특별한 부작용은 없었다. (Jacobson et al, 1997) 2. 올티프라즈의 다양한 작용 기전 이 약물은 생체의 여러 조직에서 세포내 티올(thiol) 함량을 증가시키고 글루타치온 풀[glutathione(GSH) pool]의 유지에 관련된 효소 외에 친전자성 물질의 해독과정에 관여하는 효소의 발현을 증가시킨다. 올티프라즈에 의하여 그 활성이 증가하는 효소로서는 NAD(P)H 퀴논 리덕타제(quinone reductase), 마이크로소말 에폭사이드 하이드롤라제(microsomal epoxide hydrolase), 글루타치온 S-트랜스페라제[glutathione S-transferase(GST)] 및 UDP-GT 등을 들 수 있으며, 이중 GST는 사염화탄소나 아세트아미노펜(acetaminophen)과 같은 독성물질에 의한 간독성을 방어한다. (AnsherSS, Dolan P and Bueding E. Chemoprotective effects of two dithiolthiones and of butylhydroxyanisole against carbon tetrachloride and acetaminophen toxicity. 1983 Hepatology 3, 932-935) 또한, 올티프라즈는 벤조[a]피렌, NDEA 및 우라실 머스타드(uracil mustad)에 의한 발암 과정을 억제하고 아플라톡신 B1(aflatoxin B1)에 의한 간암 발생, 아족시메탄 (azoxymethane)에 의한 대장암 발생도 억제하는 것으로 나타났다. (Bolton MG, Munoz A, Jacobson LP, Groopman JD, Maxuitenko YY, Roebuck BD and Kensler TW. Transient intervention with oltipraz protects against aflatoxin-induced hepatic tumorigenesis. 1993 Cancer Res. 53, 3499-3504) 올티프라즈는 HBV DNA를 포함하는 플라스미드로 감염시킨 2.2.15 세포에서 HBV의 복제를 억제하는 것으로 보고되었다. 따라서 이 약제는 B형 간염 바이러스의 유전자 전사를 억제하고 p53 단백질의 발현을 증가시킨다. (Chi et al., 1998) 올티프라즈는 또한 인간면역억제 바이러스(HIV)의 복제를 억제한다. (Prochaska et al., 1995) 이상의 작용기전을 가지는 올티프라즈는 실제 중국인을 대상으로 수행된 간암 발생 억제에 대한 대규모 임상 시험에서 약한 보호 효과가 나타났으며, 독성물질에 의한 간 독성을 중등도 이상 억제하는 효과를 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, 올티프라즈는 쥐 및 개에 대한 독성 시험에서 그 안전성이 입증된 바 있다. (Fund Appl Toxicol 1997 Jan; 35(1):9-21) 3. 지방간에 대한 효과 (동물시험) 올티프라즈(4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온)은 간경화 모델쥐에 ㎏당 30㎎의 올티프라즈를 이틀에 한차례씩 투약한 결과, 4주 후 48%에 그쳤던 생존율이 82%까지 높아졌으며, 간경화로 감소됐던 체중 및 간의 중량도 정상으로 회복됐다고 설명했다. 또한 혈장 단백질 감소로 나타난 복수가 제거됐으며, 간경화시 증가하는 특정 단백질을 줄이고, 병세포의 활성화를 막는 것으로 나타났다. 또한 올티프라즈는 LXRα의 과다발현 또는 과다활성, 또는 SREBP-1의 과다발현 또는 과다활성으로 인한 질병의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다. 상기 약학조성물의 투여는 LXRα활성화 조절을 통하여 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제하며 나아가 지질생성 유전자의 발현을 억제함으로 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간조직 내 중성지방의 축적을 억제하고, 이들을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 지방간증(liver steatosis)을 예방하고 치료하는데 유용하게 이용될 수 있을 것이다. 4. 기존 비임상 및 임상 자료 1) 주적응증인 지방간과 관련된 약리작용 첫째, 간지질 생성에 있어 LXRα는 지질센서로 작용하여 지질 생성 유전자의 발현을 조절하는 핵심전사인자인 SREBP-1c의 발현 및 활성을 강력히 증가시킴으로 간조직내 지방산합성을 촉진하고 혈중중성지방수치를 증가시킨다. LXRα의 활성화가 비알코올성 지방간증을 유발하는 경로는 크게 SREBP-1c 의존적 경로와 SREBP-1c 비의존적 경로가 있다. SREBP-1c 의존적 지방간은 LXRα매개성 SREBP-1c의 전사활성화를 통하여 지질생성유전자의 발현이 상향 조절되어 나타나고, SREBP-1c 비의존적 지방간은 LXRα의 활성화가 유리지방산의 수송체인 CD36단백질의 발현을 증가시킴으로써 간으로의 지방산 이동을 자극하여 나타난다. 이와 같이 LXRα 활성화는 비알콜성지방간증의 진행을 촉진하지만 아직까지 LXRα의 활성을 조절함으로써 지방간을 억제하는 약물은 알려져 있지 않다. SREBP는 스테롤에 의해 조절되는 유전자의 전사조절부위인 sterol response element(SRE)에 결합하는 단백질이며 SREBP단백질은 세가지 이성질체 구조(isoform)로 존재한다. SREBP-1a 와 SREBP-1c는 동일 유전자로부터 전사되며, SREBP-2는 이와 다른 유전자로부터 발현된다. SREBP-1c는 주로 지방산 합성에 관련된 유전자, SREBP-2는 콜레스테롤 합성에 관련된 유전자 전사를 조절하는 전사인자이다. SREBP는 보통의 경우 소포체 막단백질로 존재하며 크기는 125 킬로달톤(kDa) 이다. 스테롤 고갈 등의 자극으로 활성화 되기 전에는 비활성화 형태(inactivated form)로 막에 결합되어 있다가, 활성화시 골지체로 이동, 절단되어 65킬로달톤 크기의 활성형 단백질로 된다. SREBP는 활성화될 때 핵내로 이동하여 표적유전자의 SRE에 결합하여 지질합성 유전자의 발현을 증가시킨다. SREBP-1c의 표적 유전자로는 지방산 합성경로를 촉매하는 효소인 FAS(fatty acid synthase), ACC(acetyl CoA carboxylase), SCD(stearoyl CoA desaturase) 등이 있다. 혈중에서 간으로 유입되는 유리지방산과 간에서 직접 생성하는 지방산의 양이 초저밀도지단백(VLDL)형태로 배출되거나 베타 산화되는 지방산의 양보다 많을 경우 간에서의 지질대사 균형이 깨어져 지방간증으로 이행되기 때문에, 간에서 지방생성을 담당하는 FAS, ACC, SCD등의 단백질을 유도조절하는 SREBP-1c는 알코올성 또는 비알코올성 지방간증(liver steatosis)의 중요 요인이다. [코히지마 등, Int. J. Mol. Med., 2008, 21(4): 507-511, 도노휴, World J. Gastroenterol. 2007, 13(37): 4974-4978]. 둘째, AMPK를 활성화 시켜, 지방산의 합성을 감소시킨다. (Role of AMPK-S6K1 pathway in repression of LXR-dependent lipogenic gene induction and hepatic steatosis by a novel class of dithiolethiones(Hepatology. 2009 Jun;49(6):1913-25.)) 그 외, 올티프라즈와 같은 화합물로, 간경변 랫드 모델에서 간기능 개선과 조직 재생 효과를 통해 생존률을 높였다. 또한, 활성화 되어 경화된 간으로 콜라겐을 분비하는 간 성상세포를 불활성화함이 알려졌다. 조직병리학상, 간의 섬유화 결절과 경화 결절의 강도를 감소시키고 축적된 세포외 물질을 제거한다. 더욱이 간경변 랫드의 간 무게를 거의 건강한 정상간의 무게로 회복시킨다. 올티프라즈에 의한 PCNA의 증가는 간세포 재생을 통해 경화된 간을 재생시킴을 더욱 분명히 해준다. 이는 경화된 간의 비분화 세포를 성숙시킨다는 사실과도 일치한다. 이 현상의 작용기전은 간 성상세포의 세포의 CCAAT/enhancer binding (C/EBP) 단백질을 활성화하여 transforming growth factor beta 1 (TGF- 1)의 발현을 억제하기 때문일 것이라고 생각되어진다. 2) 다른 적응증에 관련된 약리학 연구 가) 올티프라즈에 의한 glutathione-S-transferase의 발현 유도에 있어서의 phosph -atidylinositol 3-kinase-dependent C/EBP 활성의 중요성. 올티프라즈는 GST 유도를 통해 그 암발생 예방 효과를 나타낸다고 생각된다. 올티프라즈에 의한 GSTA2 유전자 (알파 class)의 유도에서 C/EBP의 역할을, H4ⅡE 랫드의 간세포에서 유래한 세포에서 GSTA2 유전자 발현에 필요한 enhancer element를 규명함으로써 조사하였다. 올티프라즈는 GSTA2 mRNA 와 단백질 발현을 유도하였다. 올티프라즈 처리한 세포에서, C/EBPβ는 핵으로 이동하여 C/EBP response element와 일치하는 염기부분에 결합한다. 올티프라즈의 처리로, GSTA2 유전자의 조절부위를 포함하는 C/EBP를 transfection한 H4ⅡE 세포의 luciferase reporter-gene 활성이 증가하였다. C/EBP 결합 부분을 제거하거나, AC/EBP를 과발현 시킨 경우 reporter gene 활성은 사라졌다. phosphatidylinositol 3-(PI3-) kinase가 올티프라즈에 의한 C/EBP 의존적 GSTA2 유전자 유도에 필요하였다.결론적으로, 올티프라즈에 의해 유도된 GSTA2 유전자 발현은 PI3-kinase를 매개로 한 C/EBPβ의 핵 내로의 이동과 GSTA2 유전자 promoter 내 C/EBP response element에의 결합에 달려 있다. 나) 감마선 조사 마우스에서 올티프라즈의 in vivo 방사선 보호효과. 치사량의 방사선에 노출된 ICR 생쥐에 대한 올티프라이즈의 방사선 보호효과를 조사하였다. 이전의 연구들은 올티프라이즈가 간의 방사선 유도 GST와 microsomal epoxide hydrolase (mEH) 발현을 증가시킨다고 보고하였다. 웅성 ICR 마우스에 8 Gray (Gy)의 용량으로 감마선을 조사하였다. 올티프라즈를 이 동물에 2일간 두 번 경구 투여하였는데 (100 mg/kg/day), 그 두번째 투여는 감마선 조사 3시간 전에 하였다. 방사선 조사 마우스의 30일간 생존률은 방사선만 처리한 동물에서 48%인 것에 비해, 올티프라즈의 전 투여에 의해 91%로 상당히 증가하였다. (통계적 유의성은 없지만, 9 Gy 처리시 약물을 전처리한 생쥐는 평균 생존시간이 8시간에서 10시간으로 증가하였다.). 현미경 관찰시, 올티프라즈 전 투여가 없는 방사선 조사 마우스 중 생존한 마우스에서 첫째날로부터 22일째날로 갈수록 간세포의 퇴화가 관찰되었고, 초기에 어느 정도의 세포궤사도 발견되었다. 그러나, 올티프라즈는 간을 방사선으로부터 보호하여 어떤 간 궤사도 나타나지 않았다. 방사선 조사 마우스는 시간에 따라 백혈구의 감소를 보였고, 10일째에 적혈구와 혈소판의 수가 최대 감소한 것으로 나타났다. 올티프라즈의 전처리는 이들 혈액학적 변화와 적혈구 골수세포에 대한 골수모양 세포의 비율에 영향을 주지 않았다. 이로부터 올티프라즈의 방사선 보호효과는 골수나 주변 혈액세포의 조절에 의한 것이 아님을 알 수 있다. 방사선 조사 전 올티프라즈의 처리는 처리 24 시간 후 간의 mEH과 mGSTA3 mRNA를 12배 증가시키는 반면, mGSTP1 mRNA는 변화하지 않았다. mEH와 mGSTA3 mRNA는 올티프라즈와 8 Gy 감마선 조사를 모두 처리했을 때에 방사선만을 주었을 때보다 높게 나타났다. 올티프라즈 처리 후 동물의 생존률 증가효과는 mEH와 GST 발현 억제제로 알려진 dexamethasone (0.1, 1 mg/kg/day, 2일간)을 함께 전처리 했을 때에 사라진다 (각각 42%, 28%). Dexamethasone 1 mg/kg 투여 후에 방사선 처리된 마우스는 0.1 mg/kg을 투여한 마우스에 비교해 평균 생존 시간이 감소했다 (9일 vs. 14일). 이를 통해 올티프라즈는 ionizing radiation으로부터 mice의 생존룰을 높이는 데에 효과적이며, 이 방사선 보호효과는 mEH와 GST 유전자 발현 증가와 관련이 있다는 것을 알 수 있다. 다) 올티프라즈의 human immunodeficiency virus type 1 복제와 B형 간염 바이러스 전사 억제 올티프라즈는 역전사효소를 불활성화 함으로써 HIV-1의 invitro 복제를 억제할 수 있다고 보고되고 있다 (IC50 5-15 μM). 또한, 올티프라즈는 만성 감염 모델에서도 HIV-1의 복제를 억제할 수 있다. 따라서 올티프라즈는 역전사효소의 불활성화 이외에, 바이러스의 integration과 관련한 어떠한 다른 항바이러스 기전을 더 가지고 있을 것이라 예상된다. 올티프라즈는 in vitro에서 2.2.15 세포 (HBV DNA를 포함하는 plasmid로 transfection된 HepG2 세포로부터 유래된 세포)에서 용량 의존적으로 HBV의 복제를 억제하고, 특히 HBV의 전사를 막는다고 보고된 바 있다. 또한, 올티프라즈는 용량과 시간 의존적으로 세포의 원형 p53을 유도한다. 따라서, 2.2.15 세포에서의 올티프라즈의 HBV 복제와 특이적 HBV 전사 억제 효과는 p53에 의해 매개되는 의한 것으로 생각된다. 1) 독성시험 반수치사량 (LD50)은 랫드에서 2000 mg/kg 이상 (10마리 중 1마리가 이 용량서 폐사함), 개에서는 1500mg/kg 이상으로 나타났다. 랫드에서는,유연, 부분적 눈감김, 활동성 저하, 거칠어진 털, 입모, 대변 감소, 구부러진 자세, 불규칙한 호흡등이 나타났다. 개에서는 구토, 점액성 혹은 무거품의 붉은 대변, 동공확장, 붉은 결막이 나타난다. (1) 단회투여독성 • Acute Oral Toxicity Study in Rats • Escalating Dose Range-Finding Study in Dogs" (2) 반복투여독성반복 • 28-Day Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study in Rats with a 14-Day Recovery Period • 랫드 13주 및 52주 반복투여 독성시험 • 개 13주 및 52주 반복투여 독성시험 • 28-Day Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study in Dogs with a 14-Day Recovery Period " (3) 유전시험 • Salmonella-Escherichia coli/Mammalian-Microsome Reverse Mutation Assay with a Confirmatory Assay • Chromosomal Aberrations in Chinese Hamster Ovary (CHO) Cells 2) 일반약리작용 (1) 일반약리 또는 안전성약리 • Effects on General Activity and Behaviour in the Rat Following Oral • Effect of CJ-11555 on Cloned hERG Channels Expressed in Mammalian • Cardiovascular and Respiratory Effects in the Anaesthetised Dog Following Intravenous Administration • 랫드에 대한 body temperature 측정시험 • 마우스에 대한 hexobarbital 수면시간에 미치는 영향시험 • 마우스에 대한 acetic acid로 유발한 writhing 반응시험(진통작용에 미치는 영향) • 마우스에 대한 pentylenetetrazol 유발경련에 미치는 영향시험 • 마우스에 대한 electric shock 유발경련에 미치는 영향시험 • 마우스에서 운동협조성에 미치는 영향시험 • 마우스에서 장관수송능에 미치는 영향시험영향시험 • 기니픽 적출회장 운동성에 대한 영향시험 (2) ADME • 마우스를 이용한 단회투여 체내동태 평가시험 I • 랫드를 이용한 단회투여 체내동태 평가시험 II • 랫드를 이용한 first-pass effect 평가시험 • 랫드를 이용한 조직분포 평가시험 • 토끼를 이용한 정맥 단회투여 체내동태 평가시험 • Dog를 이용한 단회투여 체내동태 평가시험 • 랫드를 이용한 반복투여 체내동태(독성동태) 평가시험 • Dog를 이용한 반복투여 체내동태(독성동태) 평가시험 • Comparison of the Metabolism of Otipraz in the Mouse, Rat and Monkey and in Man • 간경화 랫드에서 단회 투여 후에 약물동태 평가 I • 간경화 rat에서 단회 투여 후에 약물동태 평가 II • Oltipraz의 human CYP1A2 억제효과 • 간경변 rat에서 단회 및 반복 투여 후에 약물동태 평가 • 동물종간의 약동학적 scale up 및 사람에서의 PK 예측 3) 임상시험자료 (1) Phase I • Diet-controlled blood levels of oltipraz in healthy male subjects • Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Oltipraz as a chemopreventive agent • Pharmacokinetics of the chemopreventive agent Oltipraz and of its metabolite M3 in human subjects after a single oral dose • Chronic daily low dose of 4-methyl-5-(2-pyrazinyl)-1,2-dithiole-3-thione(Oltipraz) in patients with previously resected colon polyps and first-degree female relatives of breast cancer patients • Clinical Phase I Multiple-Dose Safety Research Study of Oltipraz in Smokers (2) Phase II • Oltipraz chemoprevention trial in Qidong, People’s Republic of China: study design and clinical outcomes Others • Oltipraz concentrations in plasma, buccal mucosa cells, and lipids: pharmacological studies • Clinical pharmacology studies of Oltipraz - A potential chemopreventive age •A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Multicenter Trial of Oltipraz for the Evaluation of Efficacy and Safety in the Patients With Liver Fibrosis and Cirrhosis Induced by Chronic Hepatitis Type B or C

기술특징

본 기술은 의약품의 개발단계에서 허가를 위한 임상시험 중 임상 2상 시험을 진행 중이며 올해 (2013년) 안에 임상시험결과보고서를 작성하여 식약청에 제출할 예정이다. 또한, 다음 단계의 임상시험을 위한 protocol 개발을 위한 논의가 진행되고 있다. 임상시험이 진행 중인 약물이므로 비임상시험을 통한 유효성과 안전성 연구는 발암성시험을 제외하고는 거의 모든 연구가 완료되어 있다고 볼 수 있다. 본 기술의 대상 질환인 비알콜성지방간은 현재 정확한 병인이 규명되어 있지 않다. 따라서, 실험동물모델이나 임상에서 근거가 명확히 확립된 약물 표적 역시 존재하지 않는다. 이러한 상황에서 기존의 기술은 비알콜성지방간의 발병과 연관성이 있는 것으로 알려진 인슐린저항성의 증가나 비만 등 대사성질환을 조절함으로써 2차적으로 비알콜성지방간의 증상을 개선하고자 하는 시도가 주로 이루어 지고 있다. 이에 비해 본 기술은 간에서 지방의 축적을 직접적으로 억제할 수 있는 기술로서 기존기술과 차별화되며 임상에서의 효과도 보다 클 것으로 기대하고 있다. 본 기술은 서울대학교 약학대학 김상건 교수 연구팀에서 비임상 시험을 통해 유효성을 확인하여 핵심기술을 보유하게 된 것이며, 대상 물질 자체는 물질특허로서 보호되지는 못하나 의약품 분야에서는 물질특허에 못지않은 독점성 확보력을 갖는 용도특허로서 보호받고 있다. 이 용도특허에 대해 전용실시권을 (주)파마킹에서 이전받아 개발을 진행하고 있다.

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