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염증성 질환용 제브라피쉬 모델 및 이를 이용한 항염증제의 스크리닝 방법

분야보건의료
거래유형국내기술이전 해외기술이전 투자유치 특허지원
업체-

기술개요

․본 신청기술은 염증성 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 약물을 개발하는 데에 매우 유용한, 염증성 질환용 제브라피쉬 모델 및 이를 이용한 항염증제의 스크리닝 방법에 관한 것이다. ․염증은 거의 모든 만성 대사성 질환의 주요한 원인이며 심혈관계 질환에서 중요한 역할을 수행한다. 고밀도 지단백질(high-density lipoprotein; HDL)은 혈장에서 강력한 항산화 및 항염증 분자이며, HDL-콜레스테롤 수준은 심혈관계 질환의 위험도와 역의 상관관계를 나타낸다. 정상 apoA-I(native apoA-I, nA-I)는 마우스 및 인간에 주입할 경우 in vitro 및 in vivo에서 LDL 지질과산화수소 제거를 통해 항산화 및 항염증 활성을 나타내는 HDL의 주요한 구성요소이다. 게다가, apoA-I을 함유하는 재구성 HDL(rHDL)은 엔도톡신 또는 지질다당류(LPS)의 독성을 중화시켜 염증을 감소시키는 것으로 알려져 있다. ․세포 또는 조직에서의 급성 염증 상태를 모방하기 위하여, LPS 처리가 폭넓게 사용되어 왔다. 고용량의 LPS를 복강으로 주사하면 포유동물에서 독성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나, apoA-I는 LPS를 중화시키거나 무독화 시킴으로써 보호 효과를 나타내는 것으로 제안되어 왔다. 인간 apoA-I의 발현이 마우스 모델에서 LPS-유도성 염증을 감소시키는 것으로 알려져 있다. ․apoA-I는 항동맥경화 및 항염증성 단백질이며, HDL의 주요한 구성성분이다. 성숙한 인간 apoA-I는 243개의 아미노산의 단일 폴리펩타이드 사슬로 구성되며, 이는 11개 및 22개의 아미노산 상동성 반복을 지닌다. 21개의 라이신 및 16개의 아르기닌 잔기가 당화에 감수성이 있는 것으로 알려져 있고, 아르기닌, 라이신 및 트립신 잔기가 메틸글리옥살 처리에 의해 45-55% 변형되는 것으로 알려져 있다. ․그러나, apoA-I의 유익한 기능은 당화, 질화 및 염소화와 같은 화학적 변형에 의해 손상될 수 있다. apoA-I의 당화는 조절되지 않는 당뇨 및 노화를 지닌 환자의 중요한 특징 중 하나이다. 당화된 아포지단백질은 손상된 항염증활성 및 증가된 감염 감수성을 지닌 당뇨 환자의 혈장에서 자주 발견된다. ․제브라피쉬는 포유동물의 면역시스템과 매우 흡사한 선천성 및 후천성 면역 시스템이 잘 개발된 동물로써, 발생시 제브라피쉬 배아는 외부로 발생되며 광학적으로 투명하다. 이러한 특징으로 인해 제브라피쉬는 다양한 연구를 위하여 유용한 동물 모델로서 사용되고 있다. ․한편, 다양한 염증성 질환의 치료제로는 프레드니솔론과 같은 스테로이드에 의한 염증 억제제, 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염치료제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAID) 및 사이클로스포린이나 FK506과 같이 칼슘 및 칼모듈린 의존성 단백인산화 효소인 칼시뉴린(calcineurin)에 결합하여 그 작용을 억제하는 면역억제제가 가장 많이 사용되고 왔다.

기술특징

․본 신청기술의 제브라피쉬 모델을 이용하면, 부작용이 적으면서도 효능이 [0019] 좋은 항염증제를 효과적으로 스크리닝할 수 있다. 또한 모든 약물 후보 물질의 독성과 염증 유발 등 생체내 부작용 유발 유무를 쉽고 신속하게 테스트할 수 있다. ․제브라피쉬에 지질다당류(LPS), 산화된 저밀도지단백(oxLDL) 및 당화 아포지단백(gA-I)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 물질을 처리하여 얻어진 염증성 질환용 제브라피쉬 모델을 제공한다. ․상기 염증성 질환으로는, 예를들어 염증성 장질환, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 염증성 피부 질환, 골관절염, 결막염과 같은 염증성 안질환, IgA 신증, 류마티스 관절염, 뇌척수염, 제1형 당뇨, 당뇨성 신염 및 전신 홍반성 낭창으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 질환일 수 있고, 바람직하게는 급성 염증성 질환일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. ․상기 아포지단백의 당화 수준을 평가하는 단계는 형광 분석 또는 전기영동을 통해 평가할 수 있으며, 특히 형광분석은 370nm (excitation) 및 440nm (emission)에서 형광 강도를 측정하여 평가할 수 있다. 또한, 전기영동과 단백질분석액체크로마토그래피(FPLC)를 통해 평가할 수 있으며, 당화 아포지단백(gA-I)은 단백질 가수분해성 분해에 감수성이 높다.

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