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혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물Pharmaceutical composition for preventing and treating angiogenesis relating diseases

분야보건의료
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기술개요

혈관신생(angiogenesis)이란 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정으로서, 혈관신생이 정상적으로 일어나는 경우는 배아 발생(embryonic development), 조직재생 및 상처치료, 주기적인 여성의 생식기 계통의 변화인 황체가 발달될 때이며 이러한 경우에도 엄격히 조절되어 진행된다(Folkman J et al., Int. Rev. Exp. Pathol., 16, pp207-248, 1976). 성인의 경우 혈관내피세포는 매우 느리게 자라며, 다른 종류의 세포에 비하여 상대적으로 잘 분열하지 않는다. 혈관신생이 일어나는 과정은 일반적으로 혈관신생 촉진인자의 자극에 의하여 프로테아제로 인한 혈관 기저막의 분해, 혈관 내피세포의 이동, 증식 및 혈관 내피세포 분화에 의한 관강의 형성으로 혈관이 재구성되어 새로운 모세혈관이 생성되는 것으로 이루어진다. 그러나 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 병적으로 성장함으로써 야기되는 질환들이 있다. 병리학적 상태에서 나타나는 혈관신생에 관련된 질환으로는 혈관종, 혈관섬유종, 혈관기형 및 심혈관 질환인 동맥경화, 혈관유착, 부종성 경화증이 있고, 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 각막이식성 혈관신생, 혈관신생성 녹내장, 당뇨병성 망막증, 신생혈관에 의한 각막 질환, 반점의 변성, 익상편, 망막 변성, 후수정체 섬유 증식증, 과립성 결막염 등이 있다. 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름과 같은 피부과 질환, 알츠하이머 및 비만도 혈관신생과 관련이 있으며, 암의 성장과 전이는 반드시 혈관신생에 의존한다(D'Amato RJ et al., Ophthalmology, 102(9), pp1261-1262, 1995 ; Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol., 34(3), pp486-497, 1996 ; O'Brien KD et al. Circulation, 93(4), pp672-682, 1996 ; Hanahan D et al., Cell, 86, pp353-364, 1996). 특히 암의 경우 혈관신생은 암세포의 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 종양은 신생혈관을 통하여 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급받으며, 또한 종양까지 침투한 신생 혈관들은 전이하는 암세포가 혈액순환계로 들어가는 기회를 줌으로써 암세포가 전이되도록 한다(Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S.B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 6(3), pp230-247, 1995). 암 환자가 사망하는 주원인은 전이이며, 현재 임상에서 사용되는 화학요법이나 면역요법들이 암 환자의 생존율을 높이는데 기여하지 못하고 있는 것은 바로 암의 전이 때문이다. 염증성 질환의 대표적인 질환인 관절염은 자가면역 이상이 원인이지만, 병이 진행되면서 관절 사이의 활액강에 생긴 만성 염증이 혈관신생을 유도하여 연골이 파괴된다. 즉, 염증을 유도하는 사이토카인의 도움으로 활액세포와 혈관내피세포가 활액강에서 증식을 하여 혈관신생이 진행되면서 연골부에 발생하는 결합조직층인 관절 판누스를 형성하여 쿠션 역할을 하는 연골이 파괴된다(Koch AE et al., Arthritis. Rheum., 29, pp471-479, 1986; Stupack DG et al., Braz J. Med. Biol. Rcs., 32(5), pp578-581, 1999; Koch AE, Atrhritis. Rheum., 41(6), pp951-962, 1998). 해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 되는 많은 안과질환도 혈관신생이 원인이 되고 있다(Jeffrey MI et al., J. Clin. Invest., 103, pp1231-1236, 1999). 그 대표적인 예로 노인에게 일어나는 퇴화반(macular degeneration), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장과 신생혈관에 의한 각막 질환과 같은 질병은 혈관신생이 원인이 되는 질병들이다(Adamis AP et al., Angiogenesis, 3, pp9-14, 1999). 그 중 당뇨병성 망막증은 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 눈이 멀게 되는 질병이다. 붉은 반점과 인설의 피부가 특징인 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데 치유되지 않으며 고통과 기형을 수반한다. 정상인 경우 각질세포가 한달에 한번 증식하는데 비해 건선 환자는 적어도 일주일에 한번 증식한다. 이런 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다(Folkman J, J. Invest. Dermatol., 59, pp40-48, 1972). 혈관 신생 억제제를 이러한 각종 혈관신생 관련 질환의 치료제로 적용할 수 있으므로, 최근에 혈관신생을 억제시켜서 상기 질환들을 치료하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 이와 같은 혈관신생 억제제는 보통 환자에게 장기적으로 투여하여야 하기 때문에 독성이 적고 경구투여가 가능한 것이어야 가장 이상적인 치료제로 사용할 수 있다. 따라서 혈관신생 억제제로서 독성이 미비한 약제의 개발이 요구되어지고 있다.

기술특징

가. 항암제 개발의 국내외 현황 및 문제점 • 기존의 항암제는 성장속도가 빠른 암세포를 죽이므로 암세포 수를 일시적으로 감소시키지만 성장속도가 빠른 정상세포도 죽이므로 그 독성과 부작용으로 인하여 항암제를 투여 받는 암환자들의 고통이 크기 때문에 지속적 사용이 불가능함. • 이에 지난 수 십 년 동안 수많은 항암제가 개발되었지만 현재까지도 암환자의 생존을 늘이지는 못하고 있으며, 새로운 개념의 항암제가 개발되지 않으면 2000년대에는 5명중 1명이 암으로 죽는 것을 막을 수 없는 상황을 맞이하게 됨. • 최근 암화 과정에 관련된 분자 타겟들이 밝혀짐에 따라 정상조직에 대한 부작용을 최소화하면서 항암효과를 발휘하는 약제의 분자 타겟으로 Cyclooxygenase-2 (COX-2)가 유력시되어 선택적 COX-2 억제제의 항암활성이 조사되었지만, 임상시험과정에서 이들 약제들은 심각한 심혈관계 부작용으로 withdrawal 되고 있는 실정임. • 한편, 1990년대 이후 암 세포에 영양과 산소를 공급하는 미세한 혈관의 생성을 위하여 빠르게 증식하는 혈관내피세포를 억제하면 암세포를 괴사시킬 수 있다는 이론이 설득력을 얻게 되면서 최근 혈관신생(angiogenesis) 억제제에 대한 연구가 증가하고 있으며, 특허청에 따르면 지난 1996년부터 2003년까지 출원된 혈관신생 억제제 관련 특허 건수는 총 90건으로, 이중 전체의 83%인 75건이 2000년 이후인 최근 3년 동안 집중적으로 출원되고 있슴. • 현재 혈관신생 억제를 작용점으로 개발된 세계 최초의 항암제는 2004년 2월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 생명공학기업 제넨테크사의 대장암 치료제 ‘아바스틴(Avastin, bevacizumab)임. • 아바스틴은 혈관신생 유도인자로 잘 알려진 Vascular endothelial growth factor (VEGF)와 결합하여 혈관신생을 억제하는 인위적인 단일클론항체이며, 기존의 항암제 5-fluorouracil과 병용하여야 항암효과를 발휘하며, 아바스틴은 혈압상승, 피로, 혈전, 식욕상실, 백혈구 감소로 인한 감염위험 증가, 내출혈 등의 부작용이 단점으로 지적되고 있음. • 또한, 종양마다 서로 다른 혈관신생 유발전구인자(pro-angiogenic factors)의 발현이 증가하게 되는데, 일부 암의 경우 VEGF 보다는 섬유아세포 성장인자(basic fibroblast growth factor)의 수치가 높아져 종양의 혈관신생이 유발되는데, 이 경우는 혈관내피세포 성장인자(VEGF)를 차단하는 약물로 처치하는 것은 효과를 나타내기가 어려운 점이 문제점으로 대두되고 있슴.. 나. 항암제 개발 국내연구의 필요성 ① 경제적 측면 • 항암제는 다른 의약분야에 비하여 시판 중인 약제의 종류와 개발회사가 상대적으로 적기 때문에 높은 가격이 유지되고 있으며 약효의 개선이 곧 사망률의 감소에 직결된다는 점에서 연구개발투자의 위험성에 상응하는 고수익의 정당성이 인정됨. • 국내에서 사용되는 항암제 원료는 그 동안 전량 수입에 의존하여 왔으며, 90년대 중반 이후에 일부 항암제에 한하여 원료생산이 이루어지고 있으나 그 수입의존도는 약 85%로 매우 높음. • 2000년대 항암제 세계시장은 약 18조원, 국내 900억 이상이며 혈관신생 억제제는 기존항암제와 경쟁이 아니라 병용요법으로 시장 진입함. 즉, 일차종양의 외과수술이나 항암치료후 전이억제제 및 암 성장억제제로서 사용될 것이므로 개발 후의 경제적 가치는 매우 큼. • 미국 보스톤의 혈관신생 연구재단에서 발간한 보고서에 의하면 혈관신생에 근거한 의약품은 앞으로 전 세계 제약시장(32조원)의 20%를 점할 것이라고 예견하고 있슴. • 그러나, 현재 혈관신생억제제가 시장에 판매되고 있는 것은 2004년 허가된 아바스틴이 유일하며, 그 외는 대부분 임상시험중인 상황임. • 이와 같이 현재 여러가지 혈관신생억제 항암제에 대한 임상실험이 세계적으로 활발히 이루어지고 있어 앞으로 이 분야 시장이 폭발적으로 증가할 것으로 전망되며, 혈관신생 억제성 항암제 개발은 기존의 항암제 수입의 대체 효과는 물론 세계시장을 대상으로 한 대량생산이 가능 하므로 그 경제적 가치는 매우 높고 따라서, 이를 위한 국내에서의 연구 개발은 반드시 이루어져야 할 것임. ② 사회적 측면 • 암은 일단 발병하게 되면 그 치유율이 타 질환에 비하여 상대적으로 낮기 때문에 인류 최고의 사망 원인이 되고 있으며, 그 발생빈도가 점차 증가하는 추세에 있어 매우 심각한 사회적 문제가 되고 있슴. • WHO에 의하면 전 세계적으로 매년 약 1,000만명의 새로운 암 환자가 발생하고 있으며 약 500만명이 사망하며, 또한 개발도상국의 노인인구의 증가 및 공해문제로 인하여 암으로 인한 사망자의 수는 급격히 증가할 것으로 예상됨. • 또한 사회에서 가장 활동력이 있으며 국가에 기여하는 연령층인 30～60대의 사망원인 중에서 암이 가장 높은 점을 감안하면, 30～60대 성인 중의 약 30%는 그들의 삶 동안 암을 맞이하게 될 것이며 그로 인하여 당사자뿐만 아니라 3～4명의 가족들까지도 심한 육체적이고 정신적인 고통을 당하게 되고, 뿐만 아니라 이들이 암의 치료에 지출하게 되는 경제적인 손실은 약 220억불에 이르게 되며 더욱이 생산성의 손실은 약 500억불의 막대한 것으로 추정함. • 이와 같은 이유로 볼 때 국책과제로 항암제 개발 연구에 중점지원하고 있는 선진 각국과 마찬가지로 국내에서도 항암제 개발에 대한 연구는 절실히 요구됨. ③ 기술적 측면. • 그간 우리 나라의 경우는 신약개발에 있어서 미미한 실정으로, 국내에서 사용되는 항암제 원료는 그 동안 전량 수입에 의존하여 왔으며, 90년대 중반 이후에 일부 항암제에 한하여 원료생산이 이루어지고 있으나 그 수입의존도는 약 85%로 매우 높음. • 그 주요원인은 항암제의 생산기술이 고난도이고 원료 소요량이 다른 약품에 비하여 상대적으로 적어 내수시장을 목표로 한 소량 생산으로는 경쟁력이 없기 때문으로 판단됨. • 그러나, 국내 기업 (종근당)에서도 항암제 신약 켐토벨을 출시하는 등 국내기업의 항암 신약개발 수준은 우수한 편임. • 혈관신생억제제 개발의 경우도 녹십자와 목암생명공학연구소가 아바스틴의 부작용을 상당부분 줄인 그린스타틴(Greenstatin)이라는 혈관신생 억제제를 개발하고 이의 공동임상이행시험을 실시하고 있으며, 최근 종근당에서도 혈관신생억제성 항암제신약으로 개발한 Fumagilin 유도체 등의 임상시험이 이루어지고 있음. • 이상은 국내에서의 혈관신생 억제성 항암제 개발 기술력이 상당한 수준에 있으며, 이는 세계시장을 대상으로 한 신약개발에 전혀 손색이 없슴을 시사함.

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