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중국 의약품 해외제조원 현장실사에 대한 한국 기업의 대응
| 작성자 | 임이슬 | 카테고리 | 전문가 인사이트 |
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| 작성일 | 2018-01-09 | 조회수 | 6,526 |
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중국 의약품 해외제조원 현장실사에 대한 한국 기업의 대응
- 글 쑨쉐메이(Sun Xuemei)
- KHIDI 상임컨설턴트
컨설팅 분야
- 중국 인허가, 임상
- 중국 사업개발, 기술 마케팅 등
주요 약력
- 2011-현재 Beijing Lewei Biological & Technology Co. Ltd, Senior Consultant
- 2009-2011 Shanghai Johnson & Pharmaceuticals, Ltd., Regulatory Affairs Director
- 2005-2009 Wyeth Pharmaceutical Co. Ltd., Associate Director of Regulatory Affairs
- 2001-2005 Xian-Janssen Pharmaceutical Ltd., Manager of Regulatory Affairs
- 1994-1996 Su Zhou Lederle Pharmaceutical Co., Sales Supervisor
- 1991-1993 HaErbin BinKai Pharmaceutical Co., Director of Pharmaceutical Science Centre
거대 의약품 시장인 중국은 성장 잠재력이 매우 커서 세계 제약회사의 큰 기대를 받고 있다. 오늘날, 제네릭 대국인 중국에서 해외 첨단기술로 개발된 신약, 특히 미충족 수요(Unmet needs) 질병의 치료법이 상당히 인기이다. 개혁 개방 이후 20~30년간 중국 정부는 다양한 혜택으로 해외 제약회사가 중국에서 인허가를 받고 판매할 수 있도록 지원해 왔다. 현재까지 총 4,000여 건의 수입의약품이 허가를 받았고, 이보다 많은 수입의약품의 인허가 신청 건수가 꾸준히 접수되고 있다. 이와 함께, 다양한 규모의 해외 제약회사도 새로운 생산 공정과 밸리데이션 방법 개발에 뛰어들고 있는데, 이는 중국의 관리·감독 기관의 새로운 도전이다.
수입의약품의 해외 제조원의 현장실사는 국가식품약품관리감독총국(China Food and Drug Administration, CFDA)의 관리·감독 항목에서도 큰 도전이다. 대규모의 재원이 필요하고 실사 인력의 기술과 지식의 폭에 대해서도 훨씬 높은 수준을 요구하기 때문이다. 실사 전문가는 해외의 품질관리 개념을 이해하고 전문성을 갖추어야 하는 동시에 우수한 외국어 소통 능력과 문화교류 능력을 갖추어야 한다. 사실 이 같은 조건을 갖춘 인재는 매우 드물다. 현재까지 중국 CFDA가 수입의약품의 해외 제조원 현장 실사를 매우 낮은 빈도로 실시하여 일부 제조사가 요행수를 바라는 경우도 있었다. 또한, 규정에 따른 관리를 소홀히 하기도 하고, 제조 및 밸리데이션에 중대 변경 사항이 발생 했을 때 의무사항인 보완 신청도 적극적으로 하지 않았다. 그 결과 CFDA가 수입의약품의 상황을 적시에 파악하지 못하여 중국 환자의 의약품 사용에 있어서 위험성이 증가했다. 2013년에서 2017년까지 CFDA가 직속 산하기관인 식품약품심사검증센터(Center for Food and Drug Inspection, CFDI)에 권한을 부여하여 제한된 여건에서지만 해외 제조원에 대한 실사를 시작했다. 먼저 바이오제제, 무균제제(주사제, 안약, 흡입제, 삽입제), 및 중약(中药)과 천연물에 제품 등 고위험 제품부터 엄격하게 생산실사를 진행했는데 그 가운데 다음의 제품이 수입 금지를 명령을 받았다.
입의약품 제조원에 대한 현장 실사 관리 규정
- 의약품의 해외 제조원에 대한 실사 작업은 CFDA가 진행하는 인허가 평가, 심사 중 또는 이미 품목허가를 받은 수입의약품의 생산현장에 대한 실사이다. 수입의약품의 관리·감독 강화, 의약품 수입 자체의 규범 마련, 수입의약품의 품질과 안전 보장에 그 목적이 있다.
- 수입의약품의 제조원 실사는 CFDA가 발급한 〈수입약품등록증(进口药品注册证)〉 또는 〈의약품등록증(医药产品注册证 )〉을 득한 모든 수입의약품 생산 기업 및 현재 CFDA에 〈수입약품등록증(进口药品注册证)〉 또는 〈의약품등록증(医药产品注册证 )〉를 신청 중인 해외 의약품 제조기업에 적용된다.
- CFDA은 인허가 심사, 일상적 관리·감독, 항구 검역 및 민원 등 각종 정보에 따라 현장 실사를 받는 수입의약품 기업과 제품 명단을 확보하고 시간 등 이와 관련된 정보를 수입의약품 생산기업의 중국 국내 사무실이나 위탁 대행 기업(이하 대행 기관)에 사전 통보한다.
- 대행기관은 수입의약품 생산기업과의 연락과 CFDA의 의약품인증관리센터에 즉각적인 관련 필요자료 제출을 책임진다.
- 실사 예정인 수입의약품 제조원은 실사 기간에 실사를 받을 제품을 로트 단위로 생산해야 한다.
- 현장 실사는 팀장 책임제로 진행한다. 실사팀은 일반적으로 2~5명의 실사관으로 구성한다.
- 현장실사의 첫 회의는 실사팀의 팀장이 주재하고 실사 범위, 실사 일정 및 기업 수행 인원을 결정한다. 실사 기율(纪律) 및 주의 사항을 발표한다.
- 현장실사의 주요 내용은 다음이다. 의약품 인허가 신고자료, 현장 자료와 생산과정의 일치성, 의약품 생산 과정과 《의약품 생산 품질 관리 규범(2010년 수정)(药品生产质量管理规范(2010年修订)》 부합 여부 등
- 실사 받는 수입의약품 기업을 실사에 필요한 관련 자료를 즉시 제공해야 한다. 실사 작업의 필요에 따라 실사관이 사진 및 동영상 촬영 등의 방법으로 증거를 수집할 수 있다. 기업이 사진 또는 동영상 촬영을 거부할 경우 실사관은 관련 상황을 보고서에 상세히 기재해야 한다. 필요할 경우 실사관은 샘플 일부를 가져와 중국 국내에서 시험을 진행할 수 있다.
- 현상 실사가 종료되면 실사팀은 현상실사 상황을 분석 및 종합하여 기업의 부족한 점을 확인한다. 분석 및 자료를 종합하는 기간에 기업의 수행인은 참석하지 않는다.
- 마지막 회의에서 실사 팀은 실사를 받는 수입의약품 제조원에 실사 중에 발견한 지적사항을 구두로 알린다. 이에 대해 실사를 받은 수입의약품 제조원이 이의를 제기할 경우 그에 대해 설명하고, 필요 할 경우 관련 상황을 추가 확인하고 결과에 따라 해당 지적사항을 수정한다.
- 실사 종료일로부터 2개월 안에 CFDA의 의약품인증관리센터가 서면으로 현장실사 보고서를 대행기관에 전달한다. 실사에서 명확한 지적사항이 없거나 지적사항을 즉시 바로 잡을 수 있는 기업에 대해서는 CFDA의 의약품 인증관리센터가 서면으로 현장실사 보고서를 대행기관에 다시 보내지 않고 바로 15조 관련 규정에 따라 처리한다.
대행기관은 현상실사 보고서를 받은 후 1개월 안에 실사받은 기업의 보고서를 시정하여 CFDA 의약품 인증관리센터에 제출한다. 특수 상황으로 기한 내에 시정 보고서를 제출 할 수 없을 경우 CFDA 의약품 인증센터에 제출 날짜 변경 신청하고 시간을 확정한다. 단, 1개월 이상 연장할 수 없다. - CFDA의 의약품인증관리센터 약품인증관리센터는 대행기관이 제출한 시정 상황 보고서를 접수한 후 1개월 안에 위험관리 원칙에 따라 실사 상황에 대해 종합적으로 평가한다. 실사 결과는 ‘적합’,’ 시정 후 적합’, ‘부적합’으로 나뉜다. 판단 원칙은 다음과 같다.
1. 의약품 제조 및 품질 제어와 신청자료가 일치하고 의약품 GMP 요구조건에 따라 제조되었으면 ‘적합’으로 판정한다.
2. 현장실사에서 여러 주요 지적사항이 발견되었을 경우, 제출한 시정보고서에 지적을 시정 후 의약품 GMP 요구 사항에 따라 제조할 수 있으면, ‘시정 후 적합’으로 판정한다.
3. 현장실사에서 과장 행위 또는 품질에 영향을 미칠만한 핵심 사안과 신고 자료가 일치하지 않은 경우, 중대 지적사항 또는 여러 주요 지적사항에 대해서 실사받은 제조원이 의약품 GMP 요구조건에 따라 생산할 수 없을 경우 실사 결과를 ‘부적합’으로 판정한다. - ‘적합’, 시정 후 적합’으로 결론 난 기업에 대해 CFDA는 실사 결론 발표 후 1개월 안에 대행기관에 서면으로 피드백을 한다.
- ‘시정 후 적합’으로 나온 기업에 대해 CFDA는 대행기관에 《경고장(警告信)》을 발송하고 해당 의약품의 수입 잠정 중단을 명령하거나 ，차후 현장 실사에서 적합 판정을 받을 때까지 해당 의약품의 인허가 평가와 심사를 잠정 중단한다. 이와 함께 각 항구의 CFDA에 통보하여 해당 의약품의 《수입의약품 통관(进口药品通关单, Drug Import Customs Clearance)》을 잠시 중단한다.
- 이미 수입된 의약품의 경우 CFDA는 상황의 경중에 따라 기업에 의약품의 리콜을 명령하거나 기타 처리 방법을 결정한다.
해외 제조원에 대한 현장실사 항목은?
1. Content of Site Master File现场主文件清单
1.1 Content of Site Master File
现场主文件清单
- Name and official address of the manufacturer;
企业名称、注册地址； - Names and street addresses of the site, buildings and production units located on the site;
企业生产工厂以及工厂内建筑及生产车间名称和地址； - Contact information of the manufacturer including 24 hrs telephone number of the contact personnel in the case of product defects or recalls;
企业联系方式（包括出现产品缺陷或召回事件时24小时联系人电话）; - Identification number of the site as e.g. GPS details, D-U-N-S (Data Universal Numbering System) Number (a unique identification number provided by Dun& Bradstreet) of the site or any other geographic location system.
现场识别号码，例如GPS详细情况，D-U-N-S号码（数据通用编号系统）（一个由Dun& Bradstreet提供的独特识别号码）或者任何其他地理定位系统。
1.2 Authorised pharmaceutical manufacturing activities of the site.
药品生产许可范围
- Copy of the valid manufacturing authorization issued by the relevant Competent Authority in Appendix 1; or when applicable, reference to the EudraGMP database. If the Competent Authority does not issue manufacturing authorizations, this should be stated;
附件1中提供相关监管机构签发的有效生产许可文本复印件，必要时，可参考EudraGMP数据库。如遇监管机构不签发生产许可情况，应予以说明。 - Brief description of manufacture, import, export, distribution and other activities as authorised by the relevant Competent Authorities including foreign authorities with authorized dosage forms/activities, respectively; where not covered by the manufacturing authorization;
简要描述由相关监管机构许可的生产、进口、出口、分销和其他活动，包括许可文件中没有提及的国外机构许可的剂型/生产活动等; - Type of products currently manufactured on-site (list in Appendix 2) where not covered by Appendix 1 or the EudraGMP database;
在附件2中列出附录1或EudraGMP数据库中没有提及的工厂目前生产的产品类型; - List of GMP inspections of the site within the last 5 years; including dates and name/country of the Competent Authorities having performed the inspection. A copy of current GMP certificate (Appendix 3) or reference to the EudraGMP database should be included, if available.
近5年工厂接受GMP检查情况，包括检查时间和实施检查的监管机构名称及国家。如果有，请在附件3中提供当前的GMP证书的复印件或参考EudraGMP数据库。
1.3 Any other manufacturing activities carried out on the site
工厂目前进行的其它生产活动
- Description of non-pharmaceutical activities on-site, if any. 如工厂有非药品生产活动，请说明。
生产企业质量管理体系
2.1 The quality management system of the manufacturer
生产企业质量管理体系
- Brief description of the quality management systems run by the company and reference to the standards used;
简要描述公司质量管理体系运行情况以及参考的标准； - Responsibilities related to the maintaining of quality system including senior management;
包括高级管理层在内的质量体系相关职责，。 - Information of activities for which the site is accredited and certified, including dates and contents of accreditations, names of accrediting bodies.
工厂质量体系获得认证认可的情况，包括认证认可日期、认可内容、认可机构名称等。
2.2 Release procedure of finished products
成品放行程序
- Detailed description of qualification requirements (education and work experience) of the Authorised Person(s)/ Qualified Person(s) responsible for batch certification and releasing procedures;
详细描述负责批确认与放行程序的授权人的资质要求; - General description of batch certification and releasing procedure;
概述批确认与放行程序； - Role of Authorised Person/ Qualified Person in quarantine and release of finished products and in assessment of compliance with the Marketing Authorisation;
授权人/产品放行人在待验与放行以及上市许可一致性评估中的职责； - The arrangements between Authorised Persons/ Qualified Persons when several Authorised Persons/ Qualified Persons are involved;
当涉及多名授权人时的工作安排； - Statement on whether the control strategy employes Process Analytical Technology (PAT) and/or Real Time Release or Parametric Release.
请说明是否应用过程分析技术（PAT）及实时或参数放行产品。
2.3 Management of suppliers and contractors
供应商和合同商的管理
- A brief summary of the establishment/knowledge of supply chain and the external audit program;
简述公司供应链以及外部审计项目等情况； - Brief description of the qualification system of contractors, manufacturers of active pharmaceutical ingredients (API) and other critical materials suppliers;
简述合同商、原料药生产企业及其他关键物料供应商的资质确认系统； - Measures taken to ensure that products manufactured are compliant with TSE(Transmitting animal spongiform encephalopathy)guidelines.
采取哪些措施确保生产品种符合TSE （动物传染脑海绵状病）指南要求。 - Measures adopted where counterfeit/falsified products, bulk products(i.e.unpacked tablets), active pharmaceutical ingredients or excipients are suspected or identified.
对假药以及原辅料等造假风险较高的地区，采取哪些措施予以控制。 - Use of outside scientific, analytical or other technical assistance in relation to manufacture and analysis;
委托生产和委托检验及其它项目委托情况 - List of contract manufacturers and laboratories including the addresses and contact information and flow charts of supply-chains for outsourced manufacturing and Quality Control activities; e.g. sterilization of primary packaging material for aseptic processes, testing of starting raw materials etc, should be presented in Appendix 4;
合同生产企业和实验室名单，包括以下信息：地址、联系方式、委托生产和质量检验活动的供应链流程图；例如：无菌工艺产品所用内包装材料灭菌、起始物料的检验等均应在附录4中予以表述清楚； - Brief overview of the responsibility sharing between the contract giver and acceptor with respect to compliance with the Marketing Authorisation (where not included under 2.2).
简述委托方和受托方在产品放行中的责任（不包括在2.2中）。
2.4 Quality Risk Management (QRM)
质量风险管理（QRM）
- Brief description of QRM methodologies used by the manufacturer;
简述企业质量风险管理方法 - Scope and focus of QRM including brief description of any activities which are performed at corporate level, and those which are performed locally. Any application of the QRM system to assess continuity of supply should be mentioned.
按公司不同层级（集团和生产厂）简述质量风险管理的范围和重点，包应提及任何评估供应持续性的质量风险管理体系应用。
3. Personnel 人员
- Organisation chart showing the arrangements for quality management, production and quality control positions/titles in Appendix 5, including senior management and Authorised Person(s) / Qualified Person(s);
企业质量管理、生产和质量控制及其负责人的组织机构图，包括高级管理层和授权人等（附件5）； - Number of employees engaged in the quality management, production, quality control, storage and distribution respectively.
从事质量管理、生产、质量控制、储存及分销的员工数量。
4. Premises and Equipment 厂房和设备
4.1 Premises
厂房
- Short description of plant; size of the site and list of buildings. If the production for different markets, i.e. for local, EU, USA, etc. takes place in different buildings on the site, the buildings should be listed with destined markets identified (if not identified under 1.1);
简述生产工厂情况，包括场地面积和各建筑物名称等，如不同建筑物生产的品种面向当地以及欧盟、美国等不同市场，应在特定市场的建筑物上注明（如未在1.1明确） - Simple plan or description of manufacturing areas with indication of scale (architectural or engineering drawings are not required); Lay outs and flow charts of the production areas (in Appendix 6) showing the room classification and pressure differentials between adjoining areas and indicating the production activities (i.e.compounding, filling, storage, packaging, etc.) in the rooms;
简述生产区域规模情况，附厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例（不需要建筑或工程图纸）。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动（例如：配料、灌装、储存、包装等）（附件6）；
Lay-outs of warehouses and storage areas, with special areas for the storage and handling of highly toxic, hazardous and sensitising materials indicated, if applicable;
仓库和储存区域的平面图，如果有，包括储存和处理高毒性、危险性与敏感物料的特殊区域。 - Brief description of specific storage conditions if applicable, but not indicated on the lay-outs.
如有，请简述特殊储存条件情况，但不需在平面图上注明。
4.1.1 Brief description of heating, ventilation and air conditioning (HVAC) systems
简述空调净化（HVAC）系统
- Principles for defining the air supply, temperature, humidity, pressure differentials and air change rates, policy of air recirculation (%).
简述空调净化系统设计原则，如送风、温度、湿度、压力差以及换气次数、回风等 (%)。
4.1.2 Brief description of water systems
简要描述水系统
- Quality references of water produced;
水质设计标准 - Schematic drawings of the systems in Appendix 7.
水系统示意图附录7
4.1.3. Brief description of other relevant utilities, such as steam, compressed air, nitrogen, etc.
简要描述其它相关公用设施，例如蒸汽、压缩空气、氮气等系统。
4.1 Equipment
设备
4.2.1 Listing of major production and control laboratory equipment with critical pieces of equipment identified should be provided in Appendix 8.
列出生产和检验用主要仪器、设备附录8。
4.2.2 Cleaning and sanitation
清洁与消毒
- Brief description of cleaning and sanitation methods of product contact surfaces (i.e. manual cleaning, automatic Clean-in-Place, etc).
简述与药品直接接触设备、工器具的表面清洗、消毒方法及验证情况（例如：人工清洁、自动在线清洁等）。
4.2.3 GMP critical computerised systems
与药品生产质量相关的关键计算机化系统
- Description of GMP critical computerised systems (excluding equipment specific Programmable Logic Controllers (PLCs)).
简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统情况（不包括逻辑编程器（PLCs））。
5. Documentation
文件
- Description of documentation system (i.e. electronic, manual);
描述企业的文件系统（例如电子、纸质）； - When documents and records are stored or archived off-site (including pharmacovigilance data, when applicable): List of types of documents/records; Name and address of storage site and an estimate of time required retrieving documents from the off-site archive.
如文件和记录在生产工厂外保存（如有，包括药物警戒数据），请提供外存的文件/记录目录、储存场所的名称和地址以及从厂区外取回文件所需的时间。
6. Production
生产
6.1 1.1 Type of products
产品类型
(references to Appendix 1 or 2 can be made):
（可参考附件1或2）：
- Type of products manufactured including
生产品种类型
▪ list of dosage forms of both human and veterinary products which are manufactured on the site
工厂生产剂型一览表（包括人用与兽用产品）
▪ list of dosage forms of investigational medicinal products (IMP) manufactured for any clinical trials on the site, and when different from the commercial manufacturing, information of production areas and personnel
工厂生产临床试验用药品（IMP）剂型一览表，如生产场所与上市生产品种不同，请提供生产区域和生产人员信息。 - Toxic or hazardous substances handled (e.g. with high pharmacological activity and/or with sensitising properties);
毒性或危险物质的处理情况（如高活性和/或高致敏药品）； - Product types manufactured in a dedicated facility or on a campaign basis, if applicable;
如有，请说明专用设备或阶段生产制造产品情况； - Process Analytical Technology (PAT) applications, if applicable: general statement of the relevant technology, and associated computerised systems.
如有，请说明过程分析技术（PAT）应用情况，并概述相关技术和计算机化系统应用情况。
6.2 Process validation
工艺验证
- Brief description of general policy for process validation;
简要描述工艺验证的原则； - Policy for reprocessing or reworking.
返工或重新加工的原则。
6.3 Material management and warehousing
物料管理和仓储
- Arrangements for the handling of starting materials, packaging materials, bulk and finished products including sampling, quarantine, release and storage;
起始物料、包装材料、半成品与成品的处理，包括取样、待检、放行与储存； - Arrangements for the handling of rejected materials and products.
不合格物料和产品的处理
7. Quality Control (QC) 质量控制
Description of the Quality Control activities carried out on the site in terms of physical, chemical, and microbiological and biological testing.
描述理化检验、微生物及生物学检验等质量控制活动。
8. Distribution, Complaints, Product Defects and Recalls
分销、投诉、产品缺陷与召回
8.1 Distribution (to the part under the responsibility of the manufacturer)
分销（属于制造商职责内的部分）
- Types (wholesale licence holders, manufacturing licence holders, etc) and locations (EU/EEA, USA, etc.) of the companies to which the products are shipped from the site;
分销商类型（包括是否持有经营许可证或制造许可证等）及其所在地区（欧盟/欧洲经济区、美国等）； - Description of the system used to verify that each customer / recipient is legally entitled to receive medicinal products from the manufacturer;
描述用来确认顾客/接受者的系统，以证明顾客有合法资格接收药品； - Brief description of the system to ensure appropriate environmental conditions during transit, e.g. temperature monitoring/ control;
简要描述产品在运输过程中确保其符合贮存条件要求的的措施，例如： 温度监测/监控； - Arrangements for product distribution and methods by which product traceability is maintained;
产品分销管理以及确保其可追踪的方法。 - Measures taken to prevent manufacturers’ products to fall in the illegal supply chain
防止产品流入非法供应链的措施。
投诉、产品缺陷与召回
- Brief description of the system for handling complains, product defects and recalls.
简要描述投诉处理、产品缺陷与召回系统。
9. Self Inspections
自检
Short description of the self inspection system with focus on criteria used for selection of the areas to be covered during planned inspections, practical arrangements and follow-up activities.
简要描述企业自检系统，重点说明自检计划中涉及范围的选择标准、自检实施以及整改情况。
相关附件 :
- Appendix 1 Copy of valid manufacturing authorisation
附件1 有效的制造许可文件复印件 - Appendix 2 List of dosage forms manufactured including the INN-names or common name (as available) of active pharmaceutical ingredients (API) used
附件2 所有生产剂型目录，包括所用原料药的INN名称或通用名（如有） - Appendix 3 Copy of valid GMP Certificate
附件3 有效的GMP证书复印件 - Appendix 4 List of contract manufacturers and laboratories including the addresses and contact information, and flow-charts of the supply chains for these outsourced activities
附件4 合同生产企业和实验室情况一览表，包括地址和联系信息以及外包活动的供应链流程图。 - Appendix 5 Organisational charts
附件5 组织机构图 - Appendix 6 Layouts of production areas including material and personnel flows, general flow charts of manufacturing processes of each product type (dosage form)
附件6 生产区域平面图，包括物料和人员流向图，各类型（剂型）产品 生产工艺流程图 - Appendix 7 Schematic drawings of water systems
附件7 水系统示意图 - Appendix 8 List of major production and laboratory equipment
附件8 关键生产设备与实验室设备、仪器清单
해외 현장실사에서 발견된 주요 문제점
2016년 해외 실사에서 나타난 지적사항 분석
현장실사의 주요 지적사항 및 사례
1. 실제 생산 공정, 생산 현장 등이 신고자료와 일치하지 않고 중대한 변경 사항 등을 중국에 신고하지 않은 채로 현장에 적용되었을 경우
사례: 한 수입 제품의 실제 생산 공정이 중국에 재등록(2014년)된 생산 공정과 일치하지 않았음. 2001년 유럽의 한 의약품 당국 현장실사에서 해당 회사의 생산 공정이 신고내용과 일치하지 않아 실제 상황에 맞추어 생산공정을 신고하도록 요구하였음. 2002년 주관 의약품 당국은 해당 공정을 정식으로 허가하였음. 그러나 해당 기업은 CFDA에 보충신청을 하지 않았고, 2014년 재등록 時 변경 사실을 고의로 은폐하여 최초 허가 받았던 내용으로 신고했음. 2015년 CFDA가 해당 제품에 대해 현장실사를 진행했을 때 위의 문제를 발견하고 중국으로의 수입과 중국 국내 판매를 즉시 정지했음. 이미 중국에서 유통된 제품도 리콜하였음.
2. 데이터 신뢰성에 중대한 문제가 있고 제품 품질에 심각한 영향 미침.
데이터 신뢰성 문제는 분석 실험실에만 국한되는 것이 아님. 실사관은 생산구역 및 미생물 실험실까지 관련 기록을 찾아봄. 사례 1: 생산 구역에서 제품을 생산할 때 신고하지 않은 로트 생산 단위 기록은 데이터 신뢰성의 문제임. 이는 로트 기록은 일괄운영처리를 시작할 때 기록하기 때문임. 실사관이 실사 과정에서 이미 한 로트가 생산되었으나 이 기록이 없고, 작업자가 로트 생산 후 사무실에서 모든 관련 내용을 다시 작성했다는 것을 발견했음.
사례2: 화학실험실에서 고속능액체크로마토그래피(모델명: SHIMADEU PROMINANCE, 기기번호: HPLC No.5)를 검사한 결과 실사관끼리 공유하는 비밀번호로 데이터처리시스템에 접속하여 보니, 해당 기기의 감사추적기능 방법이 바뀐 것만 기록되었고 전체 실행 테이터는 기록되지 않았음을 발견함.
3. 회사의 출시 조건(Release criteria)이 중국에서의 등록 인허가 조건과 일치하지 않은 경우.
사례 1: 한 수입 바이오제제가 2000년에 수입 인허가 신청할 때 수입기준 확인기관이 해당제품의 수입기준을 수정하였음. 미생물한도시험을 무균시험으로 변경한 것이 주요 내용임. 2016년 현장실사에서 해당 회사가 여전히 미생물한도시험을 시행하는 것이 발견되었음.
사례2: 기업의 정제수 시험을 유럽 기준에 따라 시행하고 중국 약전 2015년 버전(2015版)》에 따라 시행하지 않음.
韩国企业如何应对中国的药品境外生产现场检查
中国是众所周知的药品大市场，具有强大增长潜力，全球每一家制药公司都希望从中分一杯羹。中国又是一个仿制药大国，对于国外高技术含量的创新药品，特别是针对医疗需求未被满足的疾病的治疗手段非常欢迎。在改革开放后的二三十年，中国给予优惠政策支持国外制药公司在中国注册和销售产品。截至目前，共有约4000件进口药品批件，而且更多的进口申请也在源源不断提交到中国的药监部门，涉及国外大大小小上千家制药工厂，也出现了很多新的生产工艺和检验方法，这都考验着中国监管机构的智慧。
进口药品境外生产现场检查，对CFDA的监管工作一直是个很大的挑战，不仅需要大量的财力支持，同时也对检查人员的技术水准和知识宽度提出更高的要求，检查专家不仅需要了解国外的质量管理理念、具备过硬的专业技能，也必须有良好的外语水平以及优秀的跨文化交流能力，这样的人才是非常难得的。鉴于目前的国情，CFDA对进口药品实施境外生产现场检查的频率还处于低位，这就容易造成部分国外厂家抱有侥幸心理，对进口到中国的药品疏于按照法规进行合理的质量管理，也不积极履行生产和检验发生重大变更应进行补充申请的义务，使得CFDA无法及时掌握药品的确切情况，最终导致中国患者的用药风险上升。
2013年-2017年，CFDA授权其直属机构食品药品审核查验中心，在资源十分有限的情况下启动了境外的检查任务，首先选取部分高风险产品开展有针对性的生产现场检查，包括生物制品、无菌产品（注射剂、滴眼剂、吸入剂、植入产品），以及按照中药管理的植物药，先后公告并责令如下产品停止进口中国：
CFDA关于停止辉瑞公司氟康唑注射液进口的公告
境外药品生产现场检查的管理规定
- 境外药品生产企业的检查工作是国家食品药品监督管理局组织的对注册审评、审批期间或已获得上市许可的进口药品生产现场的检查，旨在加强对进口药品监督管理，规范进口药品生产行为，确保进口药品质量安全。
- 境外药品生产现场检查适用于所有取得国家食品药品监督管理局核发的《进口药品注册证》或《医药产品注册证》的境外药品生产企业，以及正在申请国家食品药品监督管理局《进口药品注册证》或《医药产品注册证》的境外药品生产企业。
- 国家食品药品监督管理局根据注册审评、日常监督管理、口岸检验以及群众举报等各方面信息，确定需要实施现场检查的境外药品生产企业和品种名单，并将检查时间等相关信息提前告知境外药品生产企业驻中国境内的办事机构或者其委托的中国境内代理机构（以下简称代理机构）。
- 代理机构负责与境外药品生产企业沟通联系，并负责及时向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提交所要求的相关资料。
- 境外药品生产企业接到现场检查通知后，确有特殊原因须推迟现场检查的，应由其代理机构向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出书面申请并说明理由。对于无故拒绝现场检查或不配合现场检查的企业，视为现场检查不通过。
- 被检查的境外药品生产企业应在现场检查期间安排被检查产品的批量生产。
- 现场检查实行组长负责制。检查组一般由2-5名检查人员组成。
- 现场检查首次会议由检查组组长主持，确认检查范围、检查日程以及企业陪同人员；宣布检查纪律及注意事项。
- 现场检查主要内容包括：药品注册申报资料、现场资料与实际生产过程的一致性；药品生产过程与《药品生产质量管理规范（2010年修订）》符合性等内容。
- 被检查的境外药品生产企业应及时提供检查所需要的相关资料。根据检查工作的需要，检查员可采取拍照、摄像等措施采集证据。如果企业拒绝拍照或摄像，检查员应将有关情况在检查报告中予以详细说明。必要时，检查人员可抽取样品并带回境内进行检验。
- 现场检查结束后，检查组应对现场检查情况进行分析汇总，确定企业的缺陷项目。分析汇总期间，企业陪同人员应回避。
- 末次会议由检查组向被检查的境外药品生产企业口头反馈检查中发现的缺陷项目。被检查的境外药品生产企业如有异议可予以解释，必要时检查组可进一步核实有关情况，并根据核实结果对缺陷项目进行修改。
- 现场检查结束之日起2个月内，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心将书面的现场检查报告反馈给代理机构。对于现场检查无明显缺陷项目或缺陷项目能立即整改到位的企业，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心不再将书面的现场检查报告反馈给代理机构，直接按第十五条有关规定处理。
代理机构在收到现场检查报告之后的1个月内，负责将被检查企业的整改报告提交国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。因特殊原因，无法在规定期限内提交整改报告的，应提前向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心申请并明确整改报告提交时限，但延长时限不得超过1个月。 - 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到代理机构提交的整改情况报告后的1个月内，按照风险管理原则对检查情况进行综合评判。检查结论分为“符合要求”、“整改后符合要求”和“不符合要求”。判定原则如下：
一、药品生产及质量控制与申报资料一致，并能按照药品GMP要求组织生产的，判定为“符合要求”。
二、现场检查发现多项主要缺陷，提交的整改情况报告表明经整改后能按照药品GMP要求组织生产的，判定为“整改后符合要求”。
三、现场检查发现弄虚作假行为或影响产品质量的关键要素与申报资料不一致；存在严重缺陷或多项主要缺陷，表明被检查单位不能按药品GMP要求组织生产的，检查结论判定为“不符合要求”。
必要时，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心可组织检查人员对企业整改情况再次进行核查。 - 对检查结论为“符合要求”、“整改后符合要求”的企业，国家食品药品监督管理局在检查结论做出后的1个月内给代理机构反馈书面意见
- 对检查结论为“不符合要求”的企业，国家食品药品监督管理局给代理机构下发《警告信》，责令其暂停进口该药品，或暂停其药品注册审评、审批过程，直至下一次现场检查符合要求。同时通报各口岸药监局，暂停办理该药品《进口药品通关单》。
- 已进口的药品，国家食品药品监督管理局根据情节的轻重，作出责令企业召回药品或其他处理决定。
境外现场检查中发现哪些主要问题？
2016年境外检查发现缺陷汇总分析
现场检查主要问题及案例分享：
1. 实际生产工艺、生产场地等与注册申报不一致，重大变更等情况未向中国进行申报却已执行。
案例：
某进口产品实际生产工艺与在中国再注册（2014年）生产工艺不完全一致。2001年，欧洲某国家药监局现场检查发现该公司生产工艺与申报不一致问题，要求企业按照生产实际情况重新申报生产工艺，2002年该生产工艺由主管药监局正式批准。但该公司没有及时向中国药监部门提出补充申请，2014年再注册时，该公司故意隐瞒变更的事实，向CFDA申报的工艺还是原始注册工艺。2015年CFDA针对该产品进行现场核查，发现了以上问题，即刻停止了该产品在中国的进口和销售。已进入流通渠道的产品也被动召回。
2.数据可靠性存在重大问题，严重影响产品质量。
数据可靠性问题不仅仅局限于分析实验室，检查员还将在生产区域和微生物实验室中查看记录。
案例一：在生产区，在生产时没有报告批次记录会是数据可靠性问题，因为批记录应该在批处理运行开始时记录。在检查中，检查员曾发现一批生产已经完成，而批记录确是完全空白的，操作者在完成批次之后走进办公室再写下所有内容。
案例二：在化验室抽查一台高效液相色谱仪（型号：SHIMADEU PROMINANCE，仪器编号：HPLC No.5），发现所有检验人员共用一个密码进入数据处理系统，该仪器审计追踪功能只记录方法更改，未记录全部运行数据
3.公司的放行标准与在中国注册标准不一致
案例一：某进口生物制品，2000 年申请进口注册时，进口标准复核单
位对该产品进口注册标准进行了修订，主要将微生物限度检查变更为无菌检查。2016年现场检查时发现，该公司放行标准仍执行微生物限度检验项目。
案例二：企业纯化水检验项目按照欧洲标准检验，未按中国药典《2015版》检验。
以上问题均为CFDA境外现场检查中发现的共性问题，在此分享，希望韩国企业能给予足够的重视，已进入中国的上市产品，务必及时的递交变更申请；正在申请进口药品注册的产品，请及时关注中国法规的变化，并严格遵守相关的规定及标准。
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