중국eCTD전자 제출 추진 가속화-준비되셨나요?

중국eCTD전자 제출 추진 가속화-준비되셨나요? : 작성자, 카테고리, 작성일, 조회수, 원문,출처, 정보 제공
작성자	임이슬	카테고리	전문가 인사이트
작성일	2017-09-22	조회수	3,840
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출처

글 쑨쉐메이(Sun Xuemei): KHIDI 상임컨설턴트

컨설팅 분야

중국 인허가, 임상
중국 사업개발, 기술 마케팅 등

주요 약력

2011-현재 Beijing Lewei Biological & Technology Co. Ltd, Senior Consultant
2009-2011 Shanghai Johnson & Pharmaceuticals, Ltd., Regulatory Affairs Director
2005-2009 Wyeth Pharmaceutical Co. Ltd., Associate Director of Regulatory Affairs
2001-2005 Xian-Janssen Pharmaceutical Ltd., Manager of Regulatory Affairs
1994-1996 Su Zhou Lederle Pharmaceutical Co., Sales Supervisor
1991-1993 HaErbin BinKai Pharmaceutical Co., Director of Pharmaceutical Science Centre

미국FDA는 2017년5월 NDA/ANDA/BLA/DMF에 대한 eCTD형식 전자 제출을 의무로 규정하고 IND에 대해서는 2018년 5월부터 시행하기로 하였다. 이로써 국제신고항목이 있는 많은 제약회사는 eCTD 시행을 고려하지 않을 수 없게 되었다. eCTD를 진행하기 위해서 우선 eCTD는 무엇이고 eCTD편집 제작을 위해 구체적으로 무엇을 해야 하며 필요한 도구 및 방법, 관련 툴 서비스 업체 선별기준을 알아야 한다. 이를 위해 다음과 같이 다양한 측면에서 분석하였다.

1. eCTD의 진정한 의미

eCTD 형식 제출은 종이 제출에서 점차 발전하여 이루어졌으며, 이 과정에서 문서 형식, 제출 방식에 커다란 변화가 있었다(종이에서 전자화, 무질서에서 계층구조).

6년 전 중국의 제약회사에서 eCTD를 언급했을 때 모두 무슨 얘기를 하는지 이해하지 못했다. 대략 3년 전부터 eCTD에 대해 관심을 보이기 시작했으며 작년부터는 많은 사람이 eCTD 관련 정보를 자발적으로 묻기 시작했고 심지어는 구체적인 사례를 들어 질문하기도 한다. 이는 중국과 eCTD와의 거리가 갈수록 좁혀지고 있으며, 치밀하고 효율적인 신고방식을 받아들이기 시작했다는 것을 의미한다.
중국 제약회사의 연구개발 담당자 혹은 등록 책임자는 처음 eCTD를 접했을 때, eCTD는 형식 요구사항에 불과하고 등록 담당 직원들이 전자화된 CTD로 법규에 따라 진행하면 된다고 생각했다. 그러나 일선에서 일하는 직원들은 실제로 이 과정이 생각보다 쉽지 않다는 것을 알게 되었다. 마치 천서(天書)와 같은 법규를 해석해야 하고 컴퓨터와 관련된 지식도 알아야 하며 필요한 편집 소프트웨어 조작 스킬을 익혀야 하는 것이다. 이는 eCTD가 단지 종이문서에서 단순 PDF파일의 변환이 아니며 “e"라는 단어에 많은 의미가 내포되어 있기 때문이다.

(1) 문서 전자화

eCTD형식 제출을 위해 word파일, pdf파일, Jpeg등 이미지 파일, xpt데이터 파일 등 전자 문서가 필요하다. 전자문서를 사용하여 문서 내용을 더욱 쉽게 작성 및 수정할 수 있으며, 신청자의 자료 전송, 관리자의 검토 및 보관이 더욱 편리해진다.

(2) 구조 전자화

eCTD형식 제출의 전자 구조는 index.xml문서를 통해 구현된다. 또한 이러한 전자 구조는 후속 제출과 이전 제출 문서 간의 논리 관계를 구현할 수도 있다(예,New/Append/Replace/Delete).

(3) 제출 전자화

eCTD형식으로 제출하기 위해서는 CD제출과 전자포털 제출 등 두 가지 방식을 사용할 수 있다. 현재 가장 많이 쓰이며 권장하는 방식은 전자포털(Gateway)제출이다. 미국FDA에는 ESG라는 플랫폼이, EU EMA에는 eSubmission Gateway및 유럽 여러 개 국가에서 통용되고 있는 CESP라는 플랫폼이 있다. 현재 Gateway제출은 신고자가 심사기관에 신고문서를 제출하는 단방향 상태에 머물러 있다. 앞으로의 추세는 양방향으로 심사기관의 의견 회신, 추가 제출 요구 등이 전자(電子) 채널로 이루어질 것이다.

(4) 검토 전자화

eCTD형식 제출 중의 index.xml파일(eCTD구조 중 5개 Module에 상당하는 목록)및.pdf파일 중 bookmark와hyperlink는 신고 구조, 문서 수명주기, 원료업체 등 정보를 한눈에 볼 수 있어 신청자와 심사자에게 빠르고 편리한 전자 검토 내비게이션을 제공했다.

이를 통해 전통적인 종이 서류 제출과 비교하여 eCTD형식 제출이 문서의 전자화뿐만 아니라 제출문서의 작성, 검토, 수명주기 관리의 편리성을 크게 향상시켰다는 것을 알 수 있다. 따라서 각국 의약품 감독 기관과 제약업체에서 eCTD형식 제출을 선호하게 되었다!

2017년5월30일 중국 약품심사평가센터（CDE）는 《의약품 전자통용기술문서 구조（의견수렴서）》 및 《화학합성 제네릭의약품 전자통용기술문서 신고지도원칙（의견수렴서）》에 관한 의견 수렴 통지를 발표하였다.
현재 진행 상황으로 볼 때 2017년 말 전까지 화학합성 제네릭의 eCTD 요구사항에 따른 신고 접수가 시행될 것으로 전망된다.

중국의 인체용 의약품 등록기술 요구사항 국제의약품규제조화위원회（ICH）통용기술문서 （Common Technical Document，약칭CTD）추행지로(推行之路)（표1참고）， 2010년5월 국가식품약품감독관리국 의약품주책사에서 발표한 《CTD형식 신고자료 의견 수렴에 관한 서신》（식약검주한[2010]86호）로 시작되었다.

중국의 새로운 화학약 등록분류에 따라 제네릭은 신(新)4류 외에도 신(新)3류가 있다.
이는 모든 제네릭 신고자료의 eCTD형식이 통일될 가능성이 있으며, CFDA제네릭의 신고관리가 미국FDA의 ANDA（약칭, 신약 신청）에 근접하고 있다는 것을 의미한다.

표1：중국CTD 정책 및 발표 일정
정책	발표일	내용 혹은 목적
《CTD형식 신고자료 의견 수렴에 관한 서신》（식약검주한[2010]86호）	2010년5월	CTD형식 신고자료에는 CTD형식 신고자료 제출 요구사항 (약학 부분 및 생물학적 동등성 부분), 주요 연구정보 집계표(약학 부분 및 생물학적 동등성 부분)등이 포함되어 있다.
《CTD형식에 따른 화학약품 등록신고자료 기재와 관련된 통지》(국식약검주[2010]387호)	2010년9월	기존 화학약품 등록분류3,4,5와6의 생산 등록 신청의 약학 부분 신고자료를 CTD형식으로 정리하여 제출하며, 동시에 전자 버전도 제출한다. 임상 테스트 신청 시의 약학자료 및 기존 화학약품 등록분류1과 2의 임상 테스트 신청 및 생산 등록신청 시의 약학자료는 CTD형식에 따른 자료 제출을 보류한다.
《화학약 약학자료CTD형식 전자문서기준(시행)》및《약품 등록신고자료의 체제 및 정리 규범》	2011년6월	작성 규칙을 주로 다루고 있다.
《화학합성 제네릭CTD형식 신고자료 기재 요구 의견 수렴에 관한 통지》（식약검판약화관함〔2015〕737호）	2015년11월27일	기존 화학약품 등록분류6의 등록신청 시 통용기술문서(CTD)형식 신고자료 기재 요구사항을 수정하였다.
《화학약품 신(新) 등록분류 신고자료 요구（시행）》（2016년 제80호）	2016년5월4일	새로운 화학약품 등록분류1, 2, 3,5,1류 신고자료 요구(시행)및 새로운 화학약품 등록분류4,5.2류 신고자료 요구(시행）, 약학자료의CTD 형식 자료 제출 포함
《약품 전자통용기술문서 구조(의견수렴서）》및《화학합성 제네릭 전자통용기술문서 신고 지도원칙(의견수렴서)》	2017년5월30일	중국약품전자통용기술문서(eCTD)시스템 구축

2. eCTD문서 구조 소개

모듈1：행정 관리 정보

1.1 의약품 정보
1.2 신고 정보
1.3 출시 허가 소지자 정보
1.4 생산업체 정보
1.5 품질 책임 문서
1.6 연구 개발 정보
1.7 특허 정보
1.8 소아 연구 정보
1.9 리스크 제어 조치
1.10 합병 신청 사항
1.11 증명 서류
1.12 소통 소재
1.13 기타
1.14 신고 자료 사실 성명

모듈2：결론 및 총론

.1 CTD목차
2.2 머리말
2.3 약학 연구 정보 집계표
2.3.S 원료의약품 연구 정보 집계표
2.3.S.1 기본 정보
2.3.S.2 생산
2.3.S.3 특성 감정
2.3.S.4 품질제어
2.3.S.5 표준품
2.3.S.6 포장 시스템
2.3.S.7 안정성
2.3.P 제제 연구정보 집계표
2.3.P.1 제형 및 제품 구성
2.3.P.2 제품 개발
2.3.P.3 생산
2.3.P.4 원부자재 제어
2.3.P.5 품질제어
2.3.P.6 표준품
2.3.P.7 포장 시스템
2.3.P.8 안정성
2.4 비임상 연구 총론
2.4.1 비임상 테스트 전략 개요
2.4.2 약리학
2.4.3 약물 동태학
2.4.4 독물학
2.4.5 종합 개요 및 결론
2.4.6 참고 인용문 목록
2.5 임상연구 개요
2.5.1 제품연구 개발근거
2.5.2 생물약제학 개요
2.5.3 임상약리학 개요
2.5.4 유효성 개요
2.5.5 안전성 개요
2.5.6 효과 및 리스크 결론
2.5.6.1 치료 내용
2.5.6.1.1 질병 혹은 상황
2.5.6.1.2 현행 치료 수단
2.5.6.2 효과
2.5.6.3 리스크
2.5.6.4 효과-리스크 분석
2.5.6.5 첨부
2.5.7 참고 문헌
2.6 비임상 텍스트 결론 및 표 결론
2.6.6 독물학 텍스트 결론
2.6.6.1 개요
2.6.6.2 단회 투여 독성 테스트
2.6.6.3 다회 투여 독성 테스트（지지성 독성 동태학 시험 포함）
2.6.6.4 유전적 독성
2.6.6.5 발암성（지지성 독성 동태학 포함）
2.6.6.6 생식독성(투여량 결정 시험 및 지지성 독성 동태학 시험
 포함）
2.6.6.7 국부 내성
2.6.6.8 기타 독리 테스트(있는 경우)
2.6.6.9 토론 및 결론
2.6.6.10 도표
2.6.7 독물학 표 결론
2.7 임상 연구 결론
2.7.1 생물 약제학 연구 및 관련 분석방법 결론
2.7.1.1 배경 및 결론
2.7.1.2 시험 결과 요약
2.7.1.3 연구결과 비교 및 분석
2.7.1.4 첨부
2.7.2 임상 약리학 연구 결론
2.7.2.1 배경 및 결론
2.7.2.2 단일 연구결과 요약
2.7.2.3 연구결과 비교 및 분석
2.7.2.4 특수 연구
2.7.2.5 첨부
2.7.3 임상 유효성 결론
2.7.3.1 배경 및 결론
2.7.3.2 단일 연구결과 요약
2.7.3.3 연구결과 비교 및 분석
2.7.3.4 권장 복용량 임상정보 분석
2.7.3.5 유효성 및/혹은 내성
2.7.3.6 첨부
2.7.4 임상 안전성 결론
2.7.4.1 약물 노출
2.7.4.1.1 종합안전평가 계획 및 안전성 기술
2.7.4.1.2 종합분석 노출 정도
2.7.4.1.3 모집단의 인구 통계학 및 기타 특성 연구
2.7.4.2 부작용 사건
2.7.4.2.1 부작용 사건 분석
2.7.4.2.1.1 일반 부작용 사건
2.7.4.2.1.2 치사 사건
2.7.4.2.1.3 기타 심각한 부작용 사건
2.7.4.2.1.4 기타 중요한 부작용 사건
2.7.4.2.1.5 기관 혹은 질병에 따른 부작용 분석
2.7.4.2.2 부작용 기술
2.7.4.3 임상 실험실 데이터 평가
2.7.4.4 안전성과 관련된 중요한 증상, 발견 및 기타 관련 관찰 현상
2.7.4.5 특수집단 안전성 연구
2.7.4.6 출시 후 데이터
2.7.4.7 첨부
2.7.5 참고 문헌
2.7.6구체적인 연구 요약

모듈3：품질자료(약학)

3.1 약학 연구자료 목록
3.2 약학 연구자료
3.2.S 원료의약품
3.2.S.1 기본정보
3.2.S.1.1 의약품 명칭
3.2.S.1.2 구조
3.2.S.1.3 기본 성질
3.2.S.2 생산
3.2.S.2.1 생산업체
3.2.S.2.2 생산공정 및 과정 제어
3.2.S.2.3 재료 제어
3.2.S.2.4 핵심 단계 및 중간체 제어
3.2.S.2.5 공정 검증 및 평가
3.2.S.2.6 생산 공정 개발
3.2.S.3 특성 감정
3.2.S.3.1 구조 및 이화학 성질
3.2.S.3.2 불순물 프로파일 분석
3.2.S.4 품질 제어
3.2.S.4.1 기준 및 시험방법
3.2.S.4.2 분석 방법
3.2.S.4.3 분석 방법 검증
3.2.S.4.4 배치(Batch) 분석
3.2.S.4.5 시험 및 기준방법 설정 근거
3.2.S.5 표준품
3.2.S.6 포장 시스템
3.2.S.7 안정성
3.2.S.7.1 안정성 결론
3.2.S.7.2 출시 후 안정성 보증 및 안정성 방안
3.2.S.7.3 안정성 데이터
3.2.P 제제
3.2.P.1 제형 및 제품 구성
3.2.P.2 제품 개발
3.2.P.2.1 처방 구성
3.2.P.2.2 제제연구
3.2.P.2.3 생산 공정 개발
3.2.P.2.4 포장 시스템
3.2.P.2.5 미생물 특성
3.2.P.2.6 호환성
3.2.P.3 생산
3.2.P.3.1 생산업체
3.2.P.3.2 배치 조성
3.2.P.3.3 생산 공정 및 공정 제어
3.2.P.3.4 핵심 단계 및 중간체 제어
3.2.P.3.5 공정 검증 및 평가
3.2.P.4 원부자재 제어
3.2.P.5 품질 제어
3.2.P.5.1 시험 및 기준방법
3.2.P.5.2 분석 방법
3.2.P.5.3 분석 방법 검증
3.2.P.5.4 배치(Batch)분석
3.2.P.5.5 불순물 프로파일 분석
3.2.P.5.6 기준 및 시험방법 설정 근거
3.2.P.6 표준품
3.2.P.7 포장 시스템
3.2.P.8 안정성
3.2.P.8.1 안정성 결론
3.2.P.8.2 출시 후의 안정성 보증 및 안정성 방안
3.2.P.8.3 안정성 데이터
3.2.A첨부
3.2.A.1 시설 및 설비
3.2.A.2 외래성 시약에 대한 안전성 평가
3.2.A.3 첨가제
3.2.R 지역 정보
3.2.R.1.S 공정 검증
3.2.R.2.S 위약 배치 생산 기록
3.2.R.3.S 구조 확증 도법
3.2.R.4.S 분석방법검증보고서
3.2.R.5.S 배치(Batch)검사보고서
3.2.R.6.S 포장검사보고서
3.2.R.7.S 안정성 지도
3.2.R.8.S 기타
3.2.R.1.P 공정 검증
3.2.R.2.P 위약 배치 생산 기록
3.2.R.3.P 원부자재 및 포장 검사보고서
3.2.R.4.P 임상 테스트 차수 배치(Batch)생산 기록 및 검사보고서
3.2.R.5.P 분석방법검증보고서
3.2.R.6.P 배치(Batch)검사보고서
3.2.R.7.P 안정성 지도
3.2.R.8.P 기타
3.3 참고 문헌

모듈4：비임상연구 보고서(약리독물학)

4.1 목차
4.2 테스트 보고서
4.2.1 약리학
4.2.1.1 주요 약력학
4.2.1.2 이차 약력학
4.2.1.3 안전성 약리학
4.2.1.4 약력학 상호작용
4.2.2 약물 동태학
4.2.2.1 분석 방법 및 검증 보고서（단독 보고서가 있는 경우）
4.2.2.2 흡수
4.2.2.3 분포
4.2.2.4 대사
4.2.2.5 배출
4.2.2.6 비임상 약물 동태학 상호작용
4.2.2.7 기타 약물 동태학 테스트
4.2.3 독물학
4.2.3.1 단일 투여 독성 테스트（동물 종, 투여 경로에 따라 정렬）
4.2.3.2 중복 투여 독성 테스트（동물 종, 투여 경로, 투여 시간에 따라 정렬, 지지성 독성 동태학 테스트 포함）
4.2.3.3 유전 독성
4.2.3.3.1체외
4.2.3.3.2 체내（지지성 독성 동태학 시험 포함）
4.2.3.4 발암성（지지성 독성 동태학 시험 포함）
4.2.3.4.1 장기 테스트（동물 종에 따라 정렬，중복 투여 독성테스트 부분 혹은 약물 동태학 테스트 부분에 포함되지 않는 투여량 결정 시험 포함）
4.2.3.4.2 장기 혹은 중기 연구（중복 투여 독성 시험 부분 혹은 약물동태학 시험 부분에 포함되지 않는 투여량 결정 시험 포함）
4.2.3.4.3 기타 시험
4.2.3.5 생식 독성（투여량 탐구 테스트 및 지지성 독성 동태학 시험 포함）（기타 시험 설계를 사용한 경우 다음 부제도 따라서 수정해야 한다）
4.2.3.5.1 생식능력 및 초기 배아 발육 독성 시험
4.2.3.5.2 배아-태아 발육 독성 시험
4.2.3.5.3 분만기 발육 독성 시험，모체 기능 포함
4.2.3.5.4 후대(어린 동물)에 대한 투여 및 /혹은 심화 평가 테스트
4.2.3.6. 국부 내성
4.2.3.7 기타 독리 시험(있는 경우）
4.2.3.7.1 항원성 시험
4.2.3.7.2 면역 독성 테스트
4.2.3.7.3（기타 장에서 보고하지 않은）매커니즘 연구
4.2.3.7.4 의존성 시험
4.2.3.7.5 대사물 시험
4.2.3.7.6 불순물 시험
4.2.3.7.7 기타
4.3참고 문헌

모듈5：임상연구 보고서

5.1 목차
5.2 임상연구 집계표
5.3 임상연구 보고서
5.3.1 생물약제학 연구보고서
5.3.1.1 생물학적 가용성(BA)연구보고서
5.3.1.2 BA 및 생물학적 동등성(BE)비교연구보고서
5.3.1.3 체외-체내 연관성 연구
5.3.1.4 인체 연구의 생물분석 및 분석방법 보고서
5.3.2 인체 생체재료를 사용하여 진행한 인체 약물 동태학 연구보고서
5.3.2.1 혈장 단백질 결합 연구보고서
5.3.2.2 간(肝)대사와 약물 상호작용 연구보고서
5.3.2.3 기타 인체 생체재료를 사용한 연구보고서
5.3.3 인체 약물 동태학 연구보고서
5.3.3.1 건강한 실험자 PK 및 내성 연구보고서, 관련 정보 연구보고서 및 관련 정보
5.3.3.2 환자PK 및 초기 내성 연구보고서, 관련 정보 연구보고서 및 관련 정보
5.3.3.3 내재적 요인 PK 연구보고서 및 관련 정보
5.3.3.4 외재적 요인 PK 연구보고서 및 관련 정보
5.3.3.5 집단 약물 동태학 연구보고서 및 관련 정보
5.3.4 약력학(PD) 연구보고서
5.3.4.1 건강한 실험자 PD 와 PK/PD 연구보고서 및 관련 정보
5.3.4.2 환자PD 와 PK/PD연구보고서 및 관련 정보
5.3.5 유효성 및 안전성 연구보고서
5.3.5.1 신고 적응증과 일치한 대조임상연구보고서 및 관련 정보[대조 테스트 유형]
5.3.5.2 대조군이 없는 임상 테스트 연구보고서 및 관련 정보
5.3.5.3 다양한 임상 테스트의 연구데이터 종합분석보고서
5.3.5.4 기타 임상연구 보고서 및 관련 정보
5.3.6 출시 후 데이터 보고서
5.3.7 CRF 및 환자 목록#
5.4 참고 문헌

‘의견수렴서’의 모듈2’결론 및 총론’에서 ‘2.4 비임상연구총론’, ‘2.5임상총론’, ‘2.6 비임상 텍스트 결론 및 표 결론’, 모듈4 ’비임상 연구보고서’ 등에서 ‘화학합성 제네릭 부적합’이라는 표현이 종종 등장하지만 관련된 구체적인 내용은 기술하지 않고 있다. 이는eCTD의 모듈이 화학합성 제네릭에서 시행되고 합성의약품 신약에서도eCTD 제출이 시행된다는 것을 의미한다.

2017년 eCTD가 전면 시행될 것으로 보인다. 합성의약품 신약의 CTD형식의 신고자료 작성 요구사항도 2017년 이내에 발표되고, 생물학적 동등성 등 임상 시험의 CTD형식 신고자료 역시 의약품 심사평가센터에서 발표할 것으로 예상한다. 신고 자료 제출을 전자화하면 자료 표절 여부, 자료 구비 여부, 자료 비교대조 확인이 더욱 쉬워질 것이다. eCTD의 시행으로 심사 서류철을 만드는 것도 더 이상 어렵지 않게 될 것이다. 기업 입장에서도 인허가 자료의 준법성 및 기밀성이 더욱 중요하게 될 것이다.

문서에서 ICH가이드라인의 기술적 요구사항에 맞아야 한다는 내용이 여러 차례 언급되는데, 이미 중국CFDA는 2017년 6월 1일 ICH의 정식 회원이 되었다. 이는 인허가 자료의 신고절차가 더욱 국제기준에 맞게 될 것을 의미한다. 따라서 향후 해외 제약사의 데이터 공유도 빠른 시일 내에 이루어질 것으로 기대한다.

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