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심혈관 조직 공학 및 약물 투여용 나노섬유 합성물
| 작성자 | 임이슬 | 카테고리 | 전문가 인사이트 |
|---|---|---|---|
| 작성일 | 2015-10-15 | 조회수 | 4,833 |
| 원문 | |||
| 출처 | |||
심혈관 조직 공학 및 약물 투여용 나노섬유 합성물
경력사항
- 2011-현재 Professor, College of Pharmacy, University of Missouri
- 現 한국보건산업진흥원 GPKOL 위원(임상 분야)
학력사항
- 1995-1997 Post-Doc in Cardiology/Pathology, the University of Michigan
- 1990-1995 Ph.D. in Pharmaceutical Sciences, Rutgers University
- 글 이치현(Chi Hyun Lee)
- Professor
Division of Pharmaceutical
Sciences
School of Pharmacy
University of Missouri
본 논문의 목적은 심혈관 조직 공학과 심혈관 약물 투여, 재생 의학에 특히 역점을 두고 바이오의학에 응용되는 나노섬유 강화 합성 소재의 발전 추이를 소개하는데 있다. 나노섬유는 최근 바이오의학 분야에 추가되었으며 다양한 기능 속성으로 인해 의약 응용에 유리하다. 3차원 구조의 나노섬유는 이식장치의 면역 수용과 병리 증상의 신속한 경감을 증진하는데 실행할 수 있는 옵션으로 대두된 줄기세포의 효율적 운반체로 간주할 수 있다. 나노섬유가 사용되는 심혈관 응용은 제조 기법과 나노섬유 및 주변 조직의 상호작용, 줄기세포와 의약품의 안정화를 위한 고급 전략 등, 다양한 관점에서 검토되었다.
목차(Table of Contents)
Ⅰ. 서론(Introduction)
Ⅱ. 주제(Main Subject)
- 나노섬유의 조제 및 표면 변형
- 나노섬유 내 줄기세포 안정성 및 생육성신
- 줄기세포 조건화
- 줄기세포의 유전자 변형
- 줄기세포에 첨가되는 약물이나 분자 생물제제
- 심혈관 조직 공학에 응용되는 나노섬유
- 혈관치료용 나노섬유
- 심근경색(MI)에 적용되는 줄기세포 치료
- 재래식 세포 투여 방법
- 줄기세포가 장착된 스캐폴드 주입
- 줄기세포 투여용 심장 패치로 사용되는 나노섬유
- 줄기세포가 장착된 나노섬유-히드로겔
- 죽상동맥경화증에 시술되는 줄기세포 장착 스텐트
Ⅲ . 결론/향후 방향
Ⅰ. 서론(Introduction)
조직공학은 유익한 플랫폼 개발을 추진하기 위해 세포 및 분자 생물학과 유전학, 생화학, 바이오의학 공학의 첨단 기술을 통합한다. 인공기관/기기의 이식이 최종적으로 성공하는데 필요한 요소는 숙주가 제품을 면역학적으로 수용하는데 있기 때문에, 체내 면역 계통이 이식 장기/기기를 거부하는 사례를 완화하는 것은 조직공학 분야의 주요 과제로 남아 있다.인공 시스템용 나노섬유 스캐폴드(scaffold)는 세포외 기질(ECM), 특히 다공질 구조와 기능을 시뮬레이션 해야 한다[1]. 3차원 ECM 구조는 조직에 증식되어 적절히 차별화되는데 적합한 환경을 세포에 제공할 수 있는 것으로 확인되었다[2]. 고분자 다공질 기질이나 마이크로파이버 스캐폴드에 비해, 나노섬유의 구조는 생물 ECM과 흡사하다. 나노섬유의 평균 직경은 50-500nm[3]이며 표면용적비가 높기 때문에 세포 적재에 넉넉한 공간을 제공한다[4, 5]. 이와 같이 다양한 속성에 힘입어 나노섬유는 생체적합성이 가장 뛰어난 제제로 간주되었으며 심혈관 조직공학에 대한 응용도 보장한다.
최근 재생의학에 응용되는 줄기세포에 대해 생명공학과 재료과학, 공학, 심지어 제약학을 비롯한 다학제 분야의 관심이 높아졌다. 줄기세포 치료는 면역 거부반응 없이 병리증상을 치료하기 위해 새로운 성인 줄기세포를 손상된 장기/조직에 도입하는 중재 전략이다. 줄기세포가 미세환경의 특정 신호에 대응하여 조직/장기로 분화할 수 있는 전분화능을 갖는 전문 속성을 제어하는 방안을 규명하는 것이 중요하다.
줄기세포는 저산소증이나 효소 분해와 같이 체내의 열악한 조건에서 생존하기 어렵기 때문에 심혈관 조직 재생 시 세포외 3차원 기질을 모방할 뿐 아니라 줄기세포의 체내 안정성을 강화하는 신형 바이오원료를 개발하는데 각별한 노력이 투자되었다. 신형 바이오원료 개발에 실행 가능한 접근방식에는 저산소 사전조정과 유전자 변형, 약물 결합, 나노섬유 방출 바이오분자가 포함된다.
본 논문에서 연구진은 죽상동맥경화증이나 심근경색(MI)을 비롯하여 심혈관 질환 치료를 위해 줄기세포가 장착된 나노섬유의 속성을 면밀히 검토하였다. 본 검토는 심혈관 질환에 사용되는 나노섬유 매개 줄기세포 치료를 종합적으로 이해하는데 도움이 될 것으로 예상된다.
Ⅱ. 본론(Main Subject)
1. 나노섬유의 조제 및 표면 변형
고분자 다공질 기질이나 미소공성 섬유, 나노급 평균 직경의 섬유와 같은 인공 가공 바이오원료는 천연고분자와 생체적합성이 뛰어난 합성 고분자, 합성물(혼합 고분자)을 기반으로 개발되고 다양한 바이오원료 응용에 대해 평가를 거쳤다. 나노섬유는 재래식 전기방사 공정이나 동축 전기방사 기법, 상분리법과 같이 다양한 기법을 이용하여 생산되었다. 이 가운데 전기방사 방식은 섬유 매트 생산의 비용효과와 편리함 때문에 폭넓게 활용되었다. 전기방사 기법은 부직 3차원 기질을 생산하며, 선택 재료나 기계속성, 생분해성, 재생 장기/조직 유형과 같은 다양한 요인을 최적화할 수 있다는 전망이 강조되었다.
1차원 나노급 섬유는 표면용적비가 높기 때문에 세포가 성장, 부착, 증식될 수 있는 다용도 스캐폴드로 인식되었다. 조직공학의 체내 성과는 스캐폴드가 세포와 상호작용하는 방식과 기제를 해명하였다. 최근에는 곡선 기질과 통합하는 조직-조직 접점을 재구성하는 단독 멤브레인이 세포배양막으로 도입되고 있다. 단독 나노섬유 멤브레인에 배치되는 전해액 수집기의 유동성은 복합 기질에서 2D 평면에서 3D 곡선 구조로 유연한 패터닝과 용이한 통합을 구현한다. 가공 나노섬유에 대한 찬반은 이전에 상세히 서술되었다.
N스캐폴드와 세포의 상호작용은 스캐폴드의 구성에 의해 큰 영향을 받는다. 따라서 표면 구조의 변형과 구성은 세포의 표면 부착률을 개선할 수 있는 수단이 되었다. 스캐폴드 표면 변형에는 아래와 같이 다양한 방법이 사용되었다: (1) 표면 이식편 중합에 사용된 혈장 치료나 습식 화학 방식, (2) 약물 분자나 생물제제의 공동 전기방사, (3) 정렬 나노섬유의 활용.
2. 나노섬유 내 줄기세포 안정성 및 생육성
허혈이나 저산소증과 같이 열악한 조건에 놓인 이식 줄기세포의 안정성 문제는 줄기세포 치료의 임상 적용을 크게 제약하였다. 표 1에서 설명하는 대로 체내 줄기세포의 안정성을 강화하기 위해 여러 전략이 도입되었으며, 이는 줄기세포 치료를 확대하는 토대를 마련할 것으로 전망된다.
a. 줄기세포 조건화
줄기세포 응용을 통한 첨단 조직공학은 손상 조직의 재생에 유망한 전략으로 보인다. 그러나 이식 세포는 저산소율이나 인공 스캐폴드와 선천 조직의 상호작용 저하, 영양소 부족과 같은 주요 장벽을 만나게 된다. 이에 따라 줄기세포는 이식 전에 사전에 조절할 필요가 있다. 줄기세포의 사전 또는 사후 조절에는 아래와 같이 다양한 기법이 사용된다: 저산소 처리 및 줄기세포 노화.
줄기세포 응용을 통한 첨단 조직공학은 손상 조직의 재생에 유망한 전략으로 보인다. 그러나 이식 세포는 저산소율이나 인공 스캐폴드와 선천 조직의 상호작용 저하, 영양소 부족과 같은 주요 장벽을 만나게 된다. 이에 따라 줄기세포는 이식 전에 사전에 조절할 필요가 있다. 줄기세포의 사전 또는 사후 조절에는 아래와 같이 다양한 기법이 사용된다: 저산소 처리 및 줄기세포 노화.
죽상동맥경화증이나 심근경색(MI)과 같은 심혈관 질환의 특성은 산소 수치 저하로, 이는 심혈관 질환에 적용되는 이식 줄기세포에 사멸 경로가 적용된다는 것을 의미한다. 그 후 줄기세포는 강제 저산소증으로 전처리를 거쳤으며, 여기에서 저산소증 유발 인자-1 (HIF-1)의 용량은 PI3K/AKT 경로의 자극을 통해 증가되었다. 저산소 억제 MSC는 세포사 비율의 둔화와 caspase-3 활성화 저하를 나타냈으며, 이에 따라 줄기세포의 사전 조절은 혈관형성을 제고하고 급성 심근경색 부위에서 생존율을 연장하는 것을 알 수 있다. MSC를 쥐 심근에 이식한 후 산화 처리(즉, 사후 조절) 역시 내피 NOS (NOS3)를 강화하고 그 후 MSC 접목을 개선하였으며, 줄기세포를 질병 병변에 이식하기 이전/이후 사전/사후 조절은 줄기세포의 생존율을 제고하는 것으로 나타났다.
b. 줄기세포의 유전자 변형
소염반응이나 이주, 혈관생성 과정과 같은 속성의 유전자 변형은 줄기세포의 안정성 제고에 사용되었다. 이식 부위의 염증 반응은 줄기세포의 생존율에 영향을 미치기 때문에 표적 조직에서 줄기세포의 효능은 소염 반응 저하로 인해 크게 약화되었다. 이식 이 주 후 종양괴사인자수용체(TNFR)를 이용한 MSCs-TNFR의 변형은 TNF-α, IL-1β, 및 IL-6과 같은 염증 사이토카인과 단백질의 양을 저하시켰다. 이식 줄기세포에서 분비되는 성장 인자인 VEGF 및 bFGF의 높은 분비율은 혈관형성 작용을 촉진하여 심근 혈관 기질을 구축하고 혈관 기능을 강화하였다.
소염반응이나 이주, 혈관생성 과정과 같은 속성의 유전자 변형은 줄기세포의 안정성 제고에 사용되었다. 이식 부위의 염증 반응은 줄기세포의 생존율에 영향을 미치기 때문에 표적 조직에서 줄기세포의 효능은 소염 반응 저하로 인해 크게 약화되었다. 이식 이 주 후 종양괴사인자수용체(TNFR)를 이용한 MSCs-TNFR의 변형은 TNF-α, IL-1β, 및 IL-6과 같은 염증 사이토카인과 단백질의 양을 저하시켰다. 이식 줄기세포에서 분비되는 성장 인자인 VEGF 및 bFGF의 높은 분비율은 혈관형성 작용을 촉진하여 심근 혈관 기질을 구축하고 혈관 기능을 강화하였다.
뿐만 아니라 간엽 줄기세포(MSC)에 함유된 Nkx2.5 및 GATA-4의 과잉발현은 천연 MSC에 비해 체내 생존율을 강화한 것으로 보고되었다. Nkx2.5와 GATA-4는 심근발생의 뚜렷한 표지로 P19 세포를 상향 조절할 뿐 아니라 세포소멸을 억제하는데 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려졌다.
c. 줄기세포에 첨가되는 약물이나 분자 생물제제
줄기세포에 약물을 첨가하면 체내 줄기세포의 안정성을 강화할 수 있는 것으로 보인다. 콜레스테롤 생합성 억제제인 스타틴은 줄기세포의 조절률과 내피기능을 강화하였다. 심바스타틴과 로바스타틴은 PI3K/AKT나 ERK1/2와 같은 2개 조절 경로를 억제하는데 활용되어 긍정적인 줄기세포 안정성 강화를 달성하였다.
줄기세포에 약물을 첨가하면 체내 줄기세포의 안정성을 강화할 수 있는 것으로 보인다. 콜레스테롤 생합성 억제제인 스타틴은 줄기세포의 조절률과 내피기능을 강화하였다. 심바스타틴과 로바스타틴은 PI3K/AKT나 ERK1/2와 같은 2개 조절 경로를 억제하는데 활용되어 긍정적인 줄기세포 안정성 강화를 달성하였다.
이식 세포의 바이오의학 응용 및 치료 효능을 강화할 수 있는 분자 생물제제를 나노섬유에 적재하면 매우 유익할 것으로 전망된다. 단백질이나 유전자, 소RNA와 같은 생분자는 특정 계통으로 분화할 수 있는 생물물리 환경을 제공할 수 있다.
보호 제제(덱스트란이나 소혈청 알부민(BSA))와 함께 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 다형핵백혈구(L-lactic acid-co-caprolactone) (PLCL) 에 전기방사된 나노섬유에 적재되었다. 특정 시점(5, 10, 20일)에 조직 배양 처리판(TCP), PLCL 및 PLCL-VEGF와 같은 다양한 기질에 배치된 MSC의 증식 능력은 TCP 및 PLCL 나노섬유에 비해 PLCL-VEGF의 세포 모집단을 각각 32.3%와 49.9% 강화한 것으로 보고되었다. VEGF는 MSC가 심근으로 분화하는데 중요한 역할을 수행하기 때문에 생분자를 함유하는 나노섬유는 심장 조직 재생에 긍정적 결과를 나타낼 수 있을 것이다.
향후 고분자 배합물을 고정 및 보존하는 효과적인 약물이나 생물제제, 첨단 기술이 적합한 후보로 대두될 것이다. 내열 배합물은 사이토카인이나 케모카인, 성장인자, 모세포 단백질, 효소, mRNA, 마이크로RNA와 같이 줄기세포 배양액이 분비하는 민감한 생물제제를 포함할 수 있다.
3. 심혈관 조직 공학에 응용되는 나노섬유
나노섬유의 3차원 구조는 세포외 기질(ECM)을 흡사하게 시뮬레이션 할 수 있기 때문에 심혈관 조직으로 분화하는데 적합한 환경을 줄기세포에 제공할 수 있다. 재래식 나노섬유(즉, 생체적합 합성 중합체를 기반으로 함)와 함께 피브리노겐이나 젤라틴, 항체와 같은 단백질과 나노섬유의 혼합은 일반적으로 심혈관 분야에 응용할 수 있는 차세대 조직공학으로 간주되었다.
a. 혈관치료용 관형 나노섬유
자가 소경 혈관은 혈관 질환 치료에 이식되었으나 혈관 조직 공학 분야는 환자에게 제공할 수 있는 인공 조직 공급에 제약이 있다. 다형핵백혈구(L-lactic acid)-co-poly (epsilon-caprolactone) (P(LLA-CL 70:30)), 다형핵백혈구 코팅(dopamine) polycaprolactone (PCL), 다형핵백혈구(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)와 같은 합성 중합체를 이용하여 조작한 인공 혈관은 손상된 혈관의 치환을 위한 대체 수단으로 간주되었다. 그러나 전기방사법을 이용하여 조작한 인공 혈관의 실제 사용은 순간 혈전증이나 이식 후 비후와 같은 부작용으로 인해 여전히 단점을 안고 있다.
자가 소경 혈관은 혈관 질환 치료에 이식되었으나 혈관 조직 공학 분야는 환자에게 제공할 수 있는 인공 조직 공급에 제약이 있다. 다형핵백혈구(L-lactic acid)-co-poly (epsilon-caprolactone) (P(LLA-CL 70:30)), 다형핵백혈구 코팅(dopamine) polycaprolactone (PCL), 다형핵백혈구(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)와 같은 합성 중합체를 이용하여 조작한 인공 혈관은 손상된 혈관의 치환을 위한 대체 수단으로 간주되었다. 그러나 전기방사법을 이용하여 조작한 인공 혈관의 실제 사용은 순간 혈전증이나 이식 후 비후와 같은 부작용으로 인해 여전히 단점을 안고 있다.
나노섬유를 기반으로 혈관 이식편을 설계하기 위해서는 스트레스/변형 및 신장률을 비롯한 기계 속성을 갖추어야 한다. 연속 혈류나 염증성 사이토카인에 의한 혈소판 유착과 같은 역동적 혈관 환경으로 인해 인공 혈관에 나노섬유를 도포하기 쉽지 않다. 싱글렛-전기방사를 통해 PEO(3.5wt%)와 배합한 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(PEGdma)로 제조한 3차원 나노섬유의 탄성률은 2-15kPa로 내막이나 매개층의 탄성에 근접한다.
현재까지 전기방사 인공 혈관을 개선하기 위해 여러 가지 전략이 제안되었다. 엘라스틴과 같은 기타 천연고분자와 콜라겐이 배합되는 천연고분자를 혼합한 나노섬유는 복잡한 혈관벽 구조를 흡사하게 모방하여 우수한 다공성과 표면적을 제공한다. 젤라틴 외피 나노섬유는 세포 생육성과 생체적합성을 개선하며 인공 혈관 조직의 유용성과 심장 복구의 유효성을 입증한다.
b. 심근경색(MI)에 적용되는 줄기세포
줄기세포 치료는 줄기세포나 간세포 분화를 통해 생산되는 신형 세포로 사멸 세포를 대체하여 MI 치료에 적합한 수단을 대표할 수 있다. ST-분절-상승 심근경색(MI)이나 비-ST-분절 상승 MI, 스텐트 이식을 이용한 심장혈관형성술, 관동맥 우회로 이식술(CABG), 항혈전 요법과 같은 바이오의학 기법은 MI 병변 치료에 빈번하게 사용되었다. 그러나 이 기법은 심근세포를 새로 재생하지 않기 때문에 괴사세포가 근본적으로 치환되지 않을 경우 MI는 악화될 수 있다. 이에 따라 줄기세포는 MI의 증상을 완화하여 스텐트 유래 재협착증을 완화하는 첨단 방식으로 간주할 수 있다.
줄기세포 치료는 줄기세포나 간세포 분화를 통해 생산되는 신형 세포로 사멸 세포를 대체하여 MI 치료에 적합한 수단을 대표할 수 있다. ST-분절-상승 심근경색(MI)이나 비-ST-분절 상승 MI, 스텐트 이식을 이용한 심장혈관형성술, 관동맥 우회로 이식술(CABG), 항혈전 요법과 같은 바이오의학 기법은 MI 병변 치료에 빈번하게 사용되었다. 그러나 이 기법은 심근세포를 새로 재생하지 않기 때문에 괴사세포가 근본적으로 치환되지 않을 경우 MI는 악화될 수 있다. 이에 따라 줄기세포는 MI의 증상을 완화하여 스텐트 유래 재협착증을 완화하는 첨단 방식으로 간주할 수 있다.
현재까지 심질환에 적용되는 줄기세포의 최신 운반체는 대부분 주사제나 이식 모드로 생산된다. 자가조립 펩티드나 약물 추출 스텐트, 히드로겔, 심장 패치와 같은 줄기세포/간세포를 심장에 투여하는 첨단 운반체가 개발되었으며 이의 속성이 규명되었다.
ⅰ. 재래식 세포 투여 방법
심혈관 조직 재생에 적용되는 세포치료 방식은 여러 가지 한계를 안고 있다. 관상동맥 협착이나 차단으로 인해 관상동맥을 통한 세포 투여가 제약을 겪을 수 있다. 줄기세포를 MI 부위에 투여하는 데는 두 가지 접근법이 있다: (1) 혈관을 통해 (2) 심근에 직접 세포를 주사한다. 전신 기관이나 조직에 세포를 정맥내 주입하는 것은 임상적으로 제한되었기 때문에 체내에 주입해야 하는 세포수는 대규모가 되어야 한다.
심혈관 조직 재생에 적용되는 세포치료 방식은 여러 가지 한계를 안고 있다. 관상동맥 협착이나 차단으로 인해 관상동맥을 통한 세포 투여가 제약을 겪을 수 있다. 줄기세포를 MI 부위에 투여하는 데는 두 가지 접근법이 있다: (1) 혈관을 통해 (2) 심근에 직접 세포를 주사한다. 전신 기관이나 조직에 세포를 정맥내 주입하는 것은 임상적으로 제한되었기 때문에 체내에 주입해야 하는 세포수는 대규모가 되어야 한다.
혈관 경유 주입에 비해 심실벽에 직접 주입되는 줄기세포는 특히 MSC의 규모가 크다는 점을 고려할 때 최신 접근방식으로 분류된다. 관상동맥폐색의 경우 심근조직에 직접 주입되는 줄기세포는 관상동맥 경로와 유사한 효과를 나타냈다. 그러나 주입세포의 생존율은 혈류를 통한 산소공급의 제한이 뚜렷한 열악한 조건으로 인해 낮은 수치를 나타냈다.
ⅱ. 줄기세포가 장착된 스캐폴드 주입
히드로겔 주입은 수술 없이 줄기세포를 MI 병변에 투여하는 최신 방식으로 간주되었다. 주입된 고분자 히드로겔은 MI 병변의 확장 및 경직에 영향을 미칠 수 있기 때문에 주입된 세포는 MI 병변을 둘러싼 저산소 증상과 같은 열악한 환경에서 약화된다. 구획을 제거한 장기 ECM은 장기 구조와 3차원 구조를 흡사하게 시뮬레이션하는 성장인자를 함유하기 때문에 체내 줄기세포의 생존율을 강화하는 최신 바이오원료 스캐폴드로 대두되었다. 구획을 제거한 돼지 심근 조직을 쥐의 MI 병변에 주입한 결과 겔화 스캐폴드가 형성되어 상당한 부위 및 체내 세포부착을 달성한 것으로 보고되었다.
히드로겔 주입은 수술 없이 줄기세포를 MI 병변에 투여하는 최신 방식으로 간주되었다. 주입된 고분자 히드로겔은 MI 병변의 확장 및 경직에 영향을 미칠 수 있기 때문에 주입된 세포는 MI 병변을 둘러싼 저산소 증상과 같은 열악한 환경에서 약화된다. 구획을 제거한 장기 ECM은 장기 구조와 3차원 구조를 흡사하게 시뮬레이션하는 성장인자를 함유하기 때문에 체내 줄기세포의 생존율을 강화하는 최신 바이오원료 스캐폴드로 대두되었다. 구획을 제거한 돼지 심근 조직을 쥐의 MI 병변에 주입한 결과 겔화 스캐폴드가 형성되어 상당한 부위 및 체내 세포부착을 달성한 것으로 보고되었다.
세포 원료의 주입에 비해, 스캐폴드에 적재된 세포의 이식은 심기능과 혈관 접목을 개선하였다. 쥣과-배아 줄기세포 유래 심장근육세포(mESCDCs)를 섬유아세포가 포함된 폴리우레탄(PU) 스캐폴드에 배양했을 때, 생쥐 배아 섬야유세포(MEF)가 포함된 mESCDCs의 표현형 분화 결과 PU 스캐폴드에 강화 근절 형태가 형성되었다. 본 연구는 줄기세포의 생물반응을 위해서는 공동배양 조건이 반드시 필요하다는 점을 입증하였다.
ⅲ. 줄기세포 투여용 심장 패치로 사용되는 나노섬유
줄기세포뿐 아니라 간세포는 패치를 통해 심장 내 MI 병변에 투여할 수 있다. 패치는 생체적합률 증가와 분해성 억제 및 유연성과 같이 여러 유익한 속성을 갖고 있다. 그러나 수술이나 줄기세포 효능의 모호성과 같은 단점도 안고 있다
줄기세포뿐 아니라 간세포는 패치를 통해 심장 내 MI 병변에 투여할 수 있다. 패치는 생체적합률 증가와 분해성 억제 및 유연성과 같이 여러 유익한 속성을 갖고 있다. 그러나 수술이나 줄기세포 효능의 모호성과 같은 단점도 안고 있다
코어-쉘 전기방사를 이용하여 생산된 다형핵백혈구(glycerol sebacate)(PGS)/fibrinogen (Core/Shell) 나노섬유는 MI 치료용 심장 패치로 적합했다. PGS/fibrinogen이 유도한 심장 표지는 피브리노겐 나노섬유에 비해 높게 나타났다. 뿐만 아니라 PGS/fibrinogen은 천연 심근에 근접한 합당한 Young 탄성률(3.28 ± 1.7 MPa)에 힘입어 심장 패치로 활용될 수 있었다. 이에 덧붙여, hMSCs이 살포된 1형 콜라겐 나노섬유로 제조한 심장 패치는 생착률 증가를 통해 심근 기능을 크게 강화하였다.
ⅳ. 줄기세포가 장착된 나노섬유-히드로겔
각종 생체적합 히드로겔과 결합한 나노섬유는 효능 강화를 위해 도입되었다. 예를 들어 Poly (glycerol sebacate) (PGS)로 제조된 단편 나노섬유는 core (PGS)-shell (PLLA) 전기방사로 제조되었다. 헥산과 DCM (1:2) 배합물에 나노섬유를 침지하여 PLLA (Shell)을 제거한 후 단편 PGS 나노섬유를 도출하였다. 악티닌이나 트로포닌, 미오신 중연쇄, 코넥신 43과 같은 각종 심장 표지는 단편 나노섬유에서 배양된 심장근육세포에서 과잉 발현되었다. PGS는 주사제라서 심근경색 치료에 최소 침습 기법이 사용된다.
각종 생체적합 히드로겔과 결합한 나노섬유는 효능 강화를 위해 도입되었다. 예를 들어 Poly (glycerol sebacate) (PGS)로 제조된 단편 나노섬유는 core (PGS)-shell (PLLA) 전기방사로 제조되었다. 헥산과 DCM (1:2) 배합물에 나노섬유를 침지하여 PLLA (Shell)을 제거한 후 단편 PGS 나노섬유를 도출하였다. 악티닌이나 트로포닌, 미오신 중연쇄, 코넥신 43과 같은 각종 심장 표지는 단편 나노섬유에서 배양된 심장근육세포에서 과잉 발현되었다. PGS는 주사제라서 심근경색 치료에 최소 침습 기법이 사용된다.
나노섬유-히드로겔 합성을 생성에는 자극민감성 히드로겔도 활용할 수 있다. 히드로겔 전구물질(Poly ethyleneglycol (PEG) hydrogel)과 전기방사 및 배합된 PCL 나노섬유는 UV 처리와 같은 외부 자극을 통해 경화되었다. 광학패턴 나노섬유는 섬유에 함유된 포유류 세포의 증식률을 증진하는데 유용한 것으로 드러났다. 본 연구는 세포치료를 기반으로 하는 줄기세포뿐 아니라 단백질이나 siRNA와 같은 치료제의 지효성 방출로 나노섬유-히드로겔의 효용을 확대하였다.
4. 죽상동맥경화증에 시술되는 줄기세포 장착 스텐트
스텐트 금속면에 나노섬유를 코팅하기 위한 바이오의학 기법은 식도 스텐트나 광경부 동맥류, 기관재생, 담관암종 치료와 같이 다양한 바이오의학 분야에 적용할 수 있다. 나노섬유를 코팅한 스텐트는 그림 1에 표시한 대로 전기방사 기법을 이용하여 개발하였다. 스텐트 표면 내부 및 외부는 나노섬유로 코팅되기 때문에 나노섬유 표면을 이식했을 때 순수 금속면에 비해 혈류에 대한 노출이 증가했다. 이 같은 방식의 장점은 아래와 같다: (1) 손상된 혈관 부위와 순수 금속면의 장벽, (2) 표면적 증가, (3) 스텐트내 재협착증 완화. 이러한 방식의 사소한 결함은 효율을 입증 및 검증하기 위해 장기 관찰이 필요하다는 점이다.
심혈관 스텐트에 적용되는 줄기세포는 혈관 질환 병변에서 이루어지는 줄기세포의 적절한 분화가 스텐트내 재협착증과 혈전증을 예방할 수 있는 임상 용례에 강조되었다. 예를 들어 조절형 T Cells (Tregs)의 생성을 통해 자가면역을 조절하는데 중요한 역할을 수행하는 hMSC는 면역반응을 조절하였다[77].
알긴산나트륨 히드로겔을 이용하여 줄기세포를 생체적합 스캐폴드에 통합하기 위해 전기-어드레싱(electro-addressing) 기법으로 알려진 첨단 방식이 도입되었다. 전기 어드레싱 방식은 생체를 투여하는데 여러 가지 장점을 나타내지만, 치료 과정에서 혈관형성 시 스텐트의 확장에 불리한 기계속성을 나타낸 세포독성의 증가로 인하여 일부 어려움이 나타났다. 이에 따라 하전-나노섬유-겔(CNG)은 기계속성을 보호하고 치료 과정에서 세포 통합의 안전성을 보장하는 유망한 대안으로 보인다(그림 2).
외부 투여 줄기세포에 비해, 내생 유래 줄기세포는 세포 기반 치료의 효능을 크게 개선하였다. 항체(CD34 또는 CD133)와 같은 생물 치료제를 함유하는 나노섬유는 혈류 촉진을 위해 내피 간세포를 활용하는 원형으로 사용된다. 최근 CD133 코팅 스텐트를 사용한 재내피화나 위내막 형성은 순수 금속 스텐트와 큰 차이가 없다고 보고되었다. 일견 모순된 결과는 (1) 혈액 순환에 결여된 EPC 모집단과 (2) 불특정 결합으로 인한 효능의 결여로 설명될 수 있다. 스텐트나 CD133와 같은 항체의 접합은 금속 스텐트에 대한 표면 부착에 의해 크게 달라졌기 때문에, 항체 함유 나노섬유를 코팅한 심혈관 스텐트의 장기적인 성능은 적절히 평가할 필요가 있다.
Ⅲ . 결론 및 시사점(conclusion)
줄기세포를 함유한 나노섬유는 면역거부를 완화한 조직 재생의 새 시대를 열었다. 다양한 나노섬유 변형을 도입하여 줄기세포에 가장 효과적인 운반체로 나노섬유를 최적화하였다. 줄기세포가 적재된 나노섬유는 죽상동맥경화증이나 심근재생을 비롯한 심혈관 질환의 치료에 활용될 수 있는 것으로 입증되었다.손상된 혈관 치환을 위한 나노섬유 접근방식은 세포외 기질을 모방하고 줄기세포 틈새로 사용될 수 있는 3차원 구조를 제공하는 것으로 입증되었다. 이에 덧붙여 죽상동맥경화증 치료 시 단핵세포의 부착이나 스텐트 내 재협착증을 방지하는 물리적 장벽의 역할도 수행할 수 있다. 생물학적 단서를 이용한 세포-운반체 변형은 열악한 조건(즉, 저산소증)에서 특정 계통에 대한 줄기세포의 급속한 분화를 제공하여 이식 세포의 치료 효능을 크게 제고할 수 있었다.
나노소재의 편익을 극대화하기 위해서는 면역원성 반응 및/혹은 부작용을 경감할 수 있는 이식 물질 내 조직의 급속한 재생을 개선하는 것이 중요하다. 줄기세포 방식은 면역거부를 완화하고 표적 계통에 대한 급속한 분화를 촉진하여 이 같은 과제를 달성할 수 있다. 나노섬유 스캐폴드에 적재되는 다양한 세포의 생체적합성 유지는 공간적으로나 시간적으로 반드시 필요한 물리 및 생화학 신호 배열을 공급할 수 있다. 표면 변형 기법을 통한 나노섬유의 사전 조절은 줄기세포의 분화와 부착, 증식을 촉진한다.
줄기세포의 정밀한 분화 메커니즘과 미세환경에서 이루어지는 스캐폴드와의 상호작용은 점진적으로 완화되었기 때문에 나노섬유를 통한 줄기세포 치료는 심장조직의 재생뿐 아니라 죽상동백경화증 및 심근경색(MI)과 같은 심질환 치료에 대한 가능성을 입증하였다.
참고: 본 논문은 필자의 이전 논문 '검토: 심혈관 조직 공학용 나노섬유'에서 일부 업데이트되었다. Expert Opinion on Drug Delivery, 10(11):1565-1582 (2013).
그림과 표
표 1. 첨단 조직 공학을 위해 줄기세포가 함유된 다양한 나노섬유 스캐폴드
그림 1. (위) 전기방사 용약 조제.
표 1. 첨단 조직 공학을 위해 줄기세포가 함유된 다양한 나노섬유 스캐폴드
약어: PLLA; Poly (L-lactic acid), PBLG; Poly-benzyl-L-glutamate, n-HA; nano-hydroxyapatite particle, PCL; Poly (ᶓ-caprolactone); TGF-β; Transforming Growth Factor- β, PLGA; Poly(D,L-lactide-co-glycolide), ADSC; Adipose derived stem cells, hMSCs; Bone marrow derived –human Mesenchymal Stem Cells
그림 1. (위) 전기방사 용약 조제.
1단계: 음전하 나노입자가 정전기로 키토산이 함유된 복합체를 만들었다.
2단계: PLGA (15%(w/v))가 이미 용해된 HFIP 용제와 나노입자를 배합하였다.
3단계: 배합물이 균일 상태에 도달할 때까지 연속 교반.
(아래) 나노섬유가 코팅된 심혈관 스텐트의 SEM 영상.
그림 2. 줄기세포를 이용한 죽상동맥경화증 치료. 나노섬유로 캡슐화한 줄기세포 함유 알긴산나트륨의 침전.
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약력(Profile)
9/2011 - Present Professor, College of Pharmacy, University of Missouri
9/2005 – 8/2011 Associate Professor, College of Pharmacy, University of Missouri, Kansas City, MO
9/1999 – 8/2005 Assistant Professor, College of Pharmacy, University of Missouri, Kansas City, MO
12/1998 –8/1999 Assistant Professor, College of Pharmacy, Northeast Louisiana University, Monroe, LA
1995-1997 Post-Doc in Cardiology/Pathology, the University of Michigan
1990-1995 Ph.D. in Pharmaceutical Sciences, Rutgers University
1987-1990 M.S. in Pharmacokinetics, University of Washington
1983-1985: M.S. in Pharmacy, Seoul National University
1977-1981: B.S. in Pharmacy, Seoul National University
9/2005 – 8/2011 Associate Professor, College of Pharmacy, University of Missouri, Kansas City, MO
9/1999 – 8/2005 Assistant Professor, College of Pharmacy, University of Missouri, Kansas City, MO
12/1998 –8/1999 Assistant Professor, College of Pharmacy, Northeast Louisiana University, Monroe, LA
1995-1997 Post-Doc in Cardiology/Pathology, the University of Michigan
1990-1995 Ph.D. in Pharmaceutical Sciences, Rutgers University
1987-1990 M.S. in Pharmacokinetics, University of Washington
1983-1985: M.S. in Pharmacy, Seoul National University
1977-1981: B.S. in Pharmacy, Seoul National University
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