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"아카데미아 기반의 신약 개발; 국제적 컨소시엄 현황 및 과제 -3편’
| 작성자 | 관리자 | 카테고리 | 전문가 인사이트 |
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| 작성일 | 2015-06-16 | 조회수 | 1,725 |
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'아카데미야 기반의 신약 개발;
국제적 컨소시엄 현황 및 과제-3편'
경력사항
- 現Leibniz Institute for age Research(FLI) 상임컨설턴트
- 現 한국보건산업진흥원 GPKOL 위원(R&D기획 분야)
학력사항
- 1997-2002 Oxford Univ., Biochemistry PhD
- Kon-Kuk Univ., Ruminant Microbiology, MS
- 글 민우기
- GPKOL 위원
아카데미아에서의 translational 연구의 전략적 목표는 아카데미아 연구를 통한 결과물이 신약개발에 응용되어 적용에 이르기까지의 장애물을 제거 함으로써 아카데미아 기반 연구자들의 활발한 참여를 유도하는데 있다. 이와 같은 목표를 이루기 위해서는 전 임상단계의 신약 개발 스크리닝 서비스에 용이한 접근성과 이를 위한 인프라스트럭쳐의 확립이 필수적이다. 이러한 전 임상단계에 걸친 신약 개발의 효과적인 코오디네이팅을 위한 연구 개발 주체의 잠재적인 접근법으로는 중점 시설을 중심으로한 관련 전문가 그룹 연구자들간의 컨소시엄을 형성하는 경우이다. 일례로, 미국 NIPTE (National Institute for Pharmaceutical Technology and Education)가 중심이 되어 아카데미아 연구자들과 병원을 연결하는 등 다양한 전문가 그룹을 포함하는 인프라스트럭처 (클러스터링)를 확립한 경우이다. 미국은 2006년 CTSA (Clinical and Translational Award) 프로그램을 그리고, 2012년엔 NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences) 를 설립하고 아카데미아의 biomedical translational research를 목표로 하는 프로그램을 집중적으로 유도 및 지원하고 있다.
아울러 최근 바이오 제약회사의 구조조정 등으로 인한 신약개발 전문 인력들이 대거 아카데이마로 재 유입되고 있는 상황도 아카데미아 기반의 신약 개발 플랫폼의 전문 인력 수급을 용이케 하고 있다. 실제로 미국내 아카데미아의 신약 개발 참여는 최근 급증하고 있다. 가령, 1997-2005년 사이, 60여 종의 신약이 아카데미아에서 시작되어 시장에 선 보여졌다. 그중 반 가량은 ‘novel’한 것으로 간주되는데, ‘Alima’; E.C. Talyor 외 (프린스턴), anti-HIV drug, ‘Ziagen’; Robert Vince 외 (미네소타), an intravenous hypnotic agent, ‘Lusedra’; Gunda George and Valentino Stella (캔사스), anti-HIV drugs, ‘Emtriviva and Lamivudine’; Dennis Litta (에모리) 등이 그 사례에 해당한다. 현재 임상실험 중이거나 승인을 기다리는 약들을 검토해 볼때, 향후 더 많은 아카데미아에 기반한 신약들이 시장에 출시될 수 있을 것으로 전망된다. 현재와 같은 academic translational 연구의 유행은 새로이 보강된 NIH translational program들, 가령 CBC (Chemical Biology Consortium), TRND (Therapeutics for Rare and Neglected Disease), Blueprint Neuro-therapeutics Network, SMARTT (Science Moving towArds Research Translation and Therapy) 그리고 앞서 연급한 NCATS 들이 있다. 이와같은 프로그램에 힘입어 미국 대학에는 현재 약 80 여개의 신약 개발 센터가 세워져 있고, 그 중 반 수 정도가 지난 10년 사이 세워졌다.
이러한 투자와 노력은 전세계적으로 확대되어 가고 있다. 영국의 경우, Cancer Research UK와 UK Drug Discovery Consortium 그리고, 2012년에는 European Union (EU)에서 academia-industry 공동 연구를 위해 ‘European Lead Factory’를 세우고 30여개의 산업계와 아카데미아에 €196 million 펀딩을 제공했다.
EU 몇몇 국가와 이스라엘 아카데미아와 인터스트리를 아우르는 TAKTIC (Translational Kinase Tumor Inhibitor Discovery Consortium)이 최근에 만들어지기도 했다. 아울러 인더스트리와 아카데미아 간의 private funding 및 파트너쉽의 체결도 그 한 축으로 이미 시행되어 오고 있다.
또한, 각 대학간의 파트너쉽도 중요한 형태로 자리잡고 있다. 예를 들어, 2007 NIH 주도로‘National Medical Chemistry Resource Center’를 만들었고, 2011년에는 Johns Hopkins 대학, North Carolina 대학, Vanderbilt 대학, Harvard Medical School, 그리고 UC San Francisco 대학 등이 주축이되어 ‘Multi-university Academic Drug Discovery Consortium’이 발족되었다.
한편, 대형 제약사와 같은 private sector나 위에서 언급한 academia 기반의 신약 개발 플랫폼에서도 공통으로 가지는 문제점은 수 많은 후보물질들 중에 극히 일부만이 시장에 출시될 수 있는 것이다. 이와 같은 것을 ‘translational gap’이라고 하며 특히, ‘죽음의 계곡 (valley of death)’이라 불릴 만큼 난제이다. 이러한 문제는 전임상 및 임상 연구 (phase I and II 포함)의 광범위한 분야에 펼쳐져 있으며, target validation에서부터 optimization까지 전 과정을 모두 포함한다. 이와 같은 gap을 연결하기 위해 다양한 접근법과 해당 토픽에 대한 논의가 필수적이다. 이런 gap들 중 많은 것들이 해결되어오고 있고, 특히, 아카데미아 기반의 항암제 개발과정 중 이 문제들 중 많은 것에 대한 해결책을 마련해오고 있다.
이상과 같이 각 단계별 수 많은 난제들이 있지만, 학계, 정부, 인더스트리를 아우르는 포괄적인 정책, 소통과 토론을 통한 꾸준한 지원, 공동의 유기적인 노력이 각각의 해결점을 찾아내는데 필수적인 요소이고, 이러한 파트너쉽에 참여하는 각 기관별 리스크를 줄이는 것이, 실패 확률이 높은 신약개발을 활성화 시키기 위한 중요한 핵심 요소일 것이다. 해서, 리스크를 줄일 수 있는 방안과 유기적인 협력 관계를 위한 필수 요소들에 대해 생각해 보고자 한다.
- 공동연구의 문화를 견고히 해라: Translational project의 특성상 다양한 분야의 전문가 그룹간의 긴밀한 협동 연구는 필수적이다. 하지만, 종종 각 주체간, 기관간, 혹은 나라간 문화적, 법리적인 barrier 들이 존재할 수 있다. 이러한 어려움은 인센티브의 형평성, 펀딩 결정 요소에 포함 등과 같은 정책적인 지원과, 공동 세미나, 인력 교류 등을 통한 문화적인 장애물을 극복할 수 있도록 유도함으로써 해결점을 모색할 수 있다. 무엇보다도, 연구자 개개인이 이와같은 공동 연구의 장점을 깨닫고, 스스로 오픈 마인드한 리더쉽을 지향할 수 있도록, 각 파트너별 리딩 피거들의 솔선 수범도 중요하리라고 본다. 이는 총괄 과제 수행자의 중요한 덕목 중에 하나일 것이다.
- 아카데미아의 장점을 극대화 해라: 인더스트리와 중복되지 않고, 아카데미아 만의 장점을 살릴 수 있는 프로젝트, 가령 basic research funding을 기반으로 한 획기적인 연구 실적(주로 새로운 치료법을 열 수 있는 해당 메카니즘을 밝히는)이 중점이 되어야 하며, 아카데미아의 연구가 자칫 응용 연구에만 매달리는 형태로는 그 경쟁력을 상실하고 말것이다. 아카데미아 기반의 신약 개발 플랫폼은 아카데미아의 다양한 발견 발명 및 전문 지식을 연구 논문에 그치지 말고, 신약개발로 이어질 수 있는 기회를 제공하자는 것이지, 모든 아카데미아 연구자들이 그와같은 응용연구에만 매달리게 해서는 획기적인 신약개발의 성공 가능성은 희박해 질 수 밖에 없다.
- 가능성 있는 연구결과 물을 적극적으로 찾아내라: 각 기관에 전문 인력을 두고 신약 개발로 이어질 가능성이 있는 연구 결과를 적극적으로 찾아내어, 펀딩 및 컨소시엄과 연결해 주는 역할을 수행할 수있는 전문 부서와 인력 (변리사를 포함한)을 갖추고, 관련 정보 소개와 네크워크에 연결해 주어 연구자 개인이 가지는 심리적인 barrier를 좀더 가볍게 해주고, 연구자 개개인의 리스크를 줄일 수 있는 방안에 대해 도우미 역할을 해주어 보다 많은 기초 연구 성과가 타켓 물질 스크리닝과 같은 전 임상 연구로 손쉽게 이어 질 수 있는 시스템이 필요하다.
- 가능성 있는 연구 결과물 선택시 편견없는 평가 시스템을 도입해라: Translational 프로젝트를 시작하기 전에, 아카데미아에서 나온 결과물들 중에 가능성이 있는 후보를 선정하는데 있어서, 편견 없는 전방위적인 평가의 중요성은 두 말할 나위 없어보인다. 후보 선정에서 엄격한 리뷰과정을 통해 선정 해야될 것이며, 프로젝트 펀딩과 연계되어 이루어 질 수 있어야 한다.
- 성공의 범위를 넓혀라: 이와같은 아카데미아 기반의 translational research의 성공 여부의 판단을 신약의 시장 출시, 임상시험 단계에서 효과 입증과 같은 것으로만 국한 하는 것은 비현실적으로 보인다. 이와같은 방식의 평가는 시간적 경제적인 제약이 크게 따르기 때문일 것이다. 이와같은 기존의 시스템하에서는 창의적이지만, 리스크가 큰 프로젝트들이 실패가 두려워 시도조차 하지못한채 사라지거나 적극 장려되지 못 하므로, 이러한 시험적인 연구에 보다 많은 참여를 유도하기 위해서는 포괄적 성공의 개념 도입이 효과적일 수 있다. 따라서 보다 명확한 연구 성공의 정의를 내리고, 이에따라 효과적으로 평가하는 방안을 마련함이 어쩌면 당연한지도 모르겠다.
- 프로젝트 팀을 적극 지원하는 시스템을 갖춰라: 신약개발의 특성상 수 많은 전문분야의 협력이 필수적이므로, 연구자 개인 혹은 소속 단체 단독으로 진행하기에는 불가능하다. 이를위해 원스톱 서비스 시스템을 갖추고, 이에따른 지원 포트폴리오를 작성해 유기적이고 효과적인 지원이 가능할 수 있도록 한다. 인력과 자원의 활용에 있어 프로젝트의 수나 연구비 규모 등에만 연연하지 말고, 최상의 science가 가능할 수 있도록 적극적으로 프로모션 하는 행정지원 체제를 갖추는 것이 성공을 위한 기반이 아닐까 한다.
- 외부 전문가를 충분히 활용해라: 상근직이 아닌 외부 전문가를 활용함으로써 경제적인 이득 외의 실질적인 효과를 보기위한 방안에 대한 노하우들을 잘 활용 해야한다.
- 훌륭한 학술적인 성과를 유지 할 수 있도록 해라: 신약개발은 시간이 오래 걸리고 특히, 특허권과 같은 부분이 우선시 되므로, 연구자 개개인이 학술 논문과 같은 비교적 짧은 주기의 성과를 올리는데 더러 어려움을 겪을 수 있다. 특히, 대학원생이나 포스닥 같은 인력들에겐 제한된 시간내에 가시적인 연구 결과물이 매우 절실하기때문에, 이와같은 이유로인한 우수인력의 회피를 막을 수 있는 방안이 마련되어야한다. Tanslational 프로젝트의 경우 이러한 논문 등의 숫자에만 의존하는 평가법 또한 개선, 보완이 요구된다.
- 산업계와의 공동 연구의 장애물을 제거해라: 기존의 프로젝트 펀딩에서도 적용되온 케이스이며, 연구 특성상, 상용화를 목표로 하므로, 산업계와 긴밀한 협력이 초기단계에서 리스크를 줄이는데 반영될 수 있는 장점이있다. 중요한 점은, 지적 재산권에대한 소유권의 명확한 설정이 중요할 것이다. 이와같은 논쟁에서 비교적 자유롭고, 설정이 용이한, 초기 단계 (pre-competetive stage)의 연구를 가급적 산업계와 연계하도록 장려하여 아카데미아와 산업계 간의 다양한 교류와 소통을 유지케 하라. 후기 단계 (later-stage) 프로젝트에 대해서는 지적재산권의 활용 용이성과 지적 재산권의 보호 두 가지 면에서 적절한 균형을 유지하여 연구 개발 결과가 산업화 할 수 있는 최대한의 기회를 양쪽 모두에 제공하라.
- 장기간 그리고 안정적인 연구비 지원 계획을 수립해라: 신약개발은 초기에 플랫폼 등 인프라스트럭쳐를 갖추는데 이미 천문학적인 예산이 소요되지만, 더욱 중요한 것은 장기적이고 지속적인 예산 지원이다. 복잡하고 다양한 단계들이 포함되어 있고, 전 세계적인 경쟁이 선진국을 중심으로 커지고 있는 상황이고, 지속적인 신약 후보물질을 라이브러리에 추가 시키고, 이에대한 evaluation을 지속적으로 가능하게 만드는 인력 및 시스템 확보 등의 일련의 과정은 지속적인 업데이트가 필수적이다.
이와같은 기관의 전략적 접근방법 외에도 각 단계별 다양한 리스크가 존재한다. 대개는 신약 개발은 크게 세 단계, 즉 첫째, 타겟 물질 규명 및 신약 후보물질 발견, 둘째, 전 임상단계 신약 개발, 그리고 마지막으로, 임상 연구 및 시험 이다. 각 단계별로 존재하는 리스크를 간략히 살펴보면, 타겟 물질 규명 및 설정 단계에서는
- 적절한 타겟물질에 대한 이해와 규명: 기존의 것과 유사한 것이 아니라 새로운 신약 개발 가능성에 대한 이론적인 기반위에 과학적인 충분한 데이터가 뒷받침 된 상태에서 스트리닝 작업이 시작되어야한다.
- 스트리닝된 신약 후보 물질들의 적절한 validation 기준을 확립해라: 대개는 스크리닝을 통해 생각보다 많은 후보물질이 발견되는 경우가 흔하다. 따라서 false positive를 가려내는 validation 단계야말로 중요한 선택의 기로에 서있는 것이다. 과도하게 높은 기준은 후보물질의 테스트를 초기단계에서 차단하게 되고, 너무 낮은 기준은 불필요한 테스트 경비와 시간 소요를 야기한다.
- 적절한 스크리닝 테스트 기법 (assay)을 개발하라: 대개의 경우 이미 기존의 assay 기법들이 잘 확보되어 있어서 적절히 적용하면 되지만, 특별한 경우 해당하는 method를 직접 개발 해야하는 경우도 있다.
- Phenotype에 의존한 타겟 물질 개발의 위험을 숙지해라: 후보물질 스크리닝을 위한 read-out 에 의존한 기법은 종종 다음 단계에서 false positive의 결과를 초래한다. 이러한 리스크를 예상하고, 여러가지 방법을 통한 다 단계 크로스 체킹 법을 활용한다.
- 새롭고, 고 위험성 신약 개발을 해라: 장기적인 프로젝트가 가능함을 전제로한다.
아카데미아와 신약개발 자원의 연결 예: adpated from Nature Reviews and Drug Discovery, 2015
그럼 medical chemistry에서의 위험 요소는 무엇이 있는가 살펴보겠다.
- 라이브러리의 질과 양 확보해라: 스크리닝할 후보물질의 라이브러리의 확보 및 유지는 컨소시움 등의 형태를 통한 지속적인 후보물질 확보 및 그 특성의 규명과 안정적인 공급이 핵심이다.
- 새로운 화합물의 특성과 위험성을 이야하고 적절히 관리해라: 다양한 화합물들은 비교적 체내 흡수가 용이하고, 경우에 때라서는 취급자의 건강에 위험할 수 있다. 적절한 교육과 관리가 필요로 한다.
- 라이브러리 화합물의 화학적 특성을 DB화하고, 필요에 따라 modify를 용이 하게하라: 라이브러리에 보유한 화합물들의 화학구조 등 기초 정보에 대한 명확한 데이터 베이스화를 통해 향후에 추가로 구조 등의 변형요구시 용이하도록 한다.
이렇게 개발된 신약 물질이 ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicology) 와 같은 약리적 특성 및 적합성에 대한 테스트를 하게 된다. 끝으로, 이 과정에서의 리스트를 줄이는 방법에 대해 생각해보겠다.
- 복수의 테스트 기법을 이용해 크로스 체크하라: 후보물질 validation에서는 흔히 한가지 이상의 중복되는 테스트 기법을 이용해 off-target 효과 등을 가급적 테스트 한다.
- SAR (Structure Activity Relationsip) 데이터를 확보 요구하라: 가능하다면, 후보물질과 타겟의 구조적인 반응 데이타를 확보하라. 현재 밝혀지지 않았다면, 해당 전문가와 함께 추가 연구를통해 확보하자.
- 메카니즘의 견고성을 체크해라: 물질의 dose response 등 중요한 약리 작용 메카니즘을 확보하라.
- Off-target effect를 초기에 검증하라.
- ADME 프로파일의 이해와 효율을 높이기 위한 방안을 마련하라.
- 임상 시험 등을 대비한 근거 자료 확보와 가이드라인 통과를 위한 대안을 마련하라.
이상에서, 아카데미아 뿐아니라 대형 다국적 제약회사들에도 공통으로 존재할 수 있는 신약 개발과정 중의 다양한 리스크를 언급하고, 관련 체크리스트를 간략히 살펴 보았다. 무엇보다 중요한 것은 고 위험성을 감안하여, 정부와 해당 펀딩 기관이 인내심을 가져야하고, 장기적이고 안정된 재정 및 정책적 지원 없이는 획기적인 신약 개발은 언제까지나 남의 일이 될 것이다.
참고문헌
- 1. Fryer et al., Nature Rev. Drug Discov., 2011, 10, 409-410.
- Abou-Gharbia M et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 5525-5553.
- Munos BH and Chin WW. Sci. Tranl. Med., 2011, 3, 1-3.
- Huryn DM. ACS Med. Chem Lett., 2013, 4, 313-315.
- Plenge RM et al., Nature Rev. Drug Discov., 2013, 12, 581-594.
- Dahlin JL et al., Nature Rev. Drug. Discov., 2015, 14, 279-294.
- Gurvich VJ et al., Drug Discov. Today, 2013, 18, 916-921.
자문위원 약력
Experience Background
Education
- Leibniz Institute for age Research(FLI), Senior researcher (2006-2014)
- International Agency Research on Cancer (IARC), Post-doc. (2003-2005)
- CHA Hospital Medical College, Medical Biochemisty
Education
- Oxford Univ. Biochemistry, PhD
- Kon-Kuk Univ. Ruminant Microbiology, MS
- Kon-Kuk Univ. Animal Sciences, BA
- 끝 -
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