성체 줄기 세포를 이용한 유사장기(Organoid) 개발과 활용 방안

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작성일	2015-05-29	조회수	3,336
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성제 줄기 세포를 이용한
유사장기 (Organoid) 개발과 활용 방안

경력사항

2013~현재 영국 캠브리지대학교 줄기세포 연구소장
現 한국보건산업진흥원 GPKOL 위원 (기술마케팅 분야)

학력사항

2009-2013 KNAW, the Netherlands Post doctoral fellow, Hubrecht Institute
2006-2009 Seoul National University, Postdoctoral fellow, Pohang University of Science and Technology(POSTEC)

글 구본경: 한국보건산업진흥원
GPKOL 위원

'줄기 세포’는 전세계의 생물학 연구가 초점을 맞추고 있는 21 세기 생물학의 중심 주제 중 하나이다. 대한민국 생명과학에서도 가장 화제가 되었던 주제이고, 현재도 사회 각 분야에서 관심을 갖는 주제라 하겠다. 하지만 줄기 세포 분야는 각종 구설수가 끊이지 않는 분야 중의 하나이다. 워낙 경쟁이 치열하고 연구비 경쟁도 지나치다보니 생겨나는 현상이 아닐까?라고 생각한다. 가장 큰 사건은 지난 2004 - 5 년에 황우석 교수팀이 체세포 복제를 이용하여 개발한 복제 배아 줄기 세포로 우리나라가 잔뜩 희망에 부풀었을 때 불어 닥친 논문 조작 사건¹⁾과 2014년 일본 줄기 세포 분야를 충격에 빠뜨리고 모두가 존경하는 일본 줄기 세포 학자의 자살로 이어진 오보카타의 STAP 세포 사건²⁾일 것이다. 지금도 줄기 세포에 대한 우려와 관심이 교차되고 있지만, 신야 야마나카 교수의 유도 만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPSC)^{3, 4)}처럼 생물학의 기본적인 패러디임을 바꾸는 획기적인 연구성과를 이루어 낸 곳도 줄기 세포 분야이다. 오늘은 그 후 10년이되는 지금의 줄기 세포 동향에 대해서 이야기 해보고자 한다.

유도 만능 줄기세포의 전성 시대

어려서 생물학에 관심있었다면, 어디선가 복제 개구리 사진을 본 기억이 있을 것이라 생각한다. 바로 캠브리지 대학의 존 거든 (John Gurdon) 경의 업적⁵⁾이다. 체세포의 핵을 개구리 알의 핵과 뒤바꾸는 핵치환 법을 활용하여 복제를 성공하였다. 정작 본인은 한 개체 안의 모든 세포는 동일한 유전정보를 갖는다는 사실을 보여주고자 한 실험이라지만, 그는 최초로 분화된 체세포가 다시 배아가 가지는 전지전능성 (Totipotency: 모든 세포로 분화할 수 있는 능력)을 획득할 수 있다는 사실을 처음으로 보여준 것이었다. 1950년대의 마술과 같은 연구의 유전학적 원리는 50여년이 흘러 신야 야마나카 (Shinya Yamanaka) 교수에 의해 밝혀지는데, 4가지 유전자 (Oct4, Sox2, c-Myc, Klf4)가 성체의 체세포를 배아 줄기 세포로 되바꾸는 마법의 유전자라는 사실이다⁴⁾. 2006년에 발표된 그의 연구는 단숨에 줄기 세포 연구의 판도를 뒤바꿔 버렸다. 전세계의 유명 줄기 세포 연구단들이 그의 연구를 재현해 내었고, 모두가 자신의 체세포에서 유도 만능줄기세포를 가질 수 있는 날을 꿈꾸게

된 것이다. 유도 만능 줄기세포 (혹은 역분화줄기 세포)는 인류에게 줄기성 (Stemness)이 무었인지를 알게 해주는데 크게 공헌을 했다. 특히 2만 5000여개의 유전자 중 단 4개를 강제적으로 발현하므로서 배아형 줄기세포를 유도 할 수 있다는 사실은 유전학, 생화학, 생물리, 생물 정보학 등등에 많은 숙제를 던져 주었고, 덕분에 우리는 분화와 역분화가 어떻게 진행 되는지에 대한 자세한 분자생물학적 지식체계를 갖추게 되었다. 또한 유도 만능줄기세포를 통해 난치성질병을 가지는 환자의 줄기세포를 이용한 질병연구도 가능해졌다.
현재 알츠하이머 등과 같은 퇴행성 신경 질환에 대한 연구가 줄기 세포를 활용하여 활발하게 진행되는 중이다⁶⁾.

뿐만아니라 특정 세포가 되도록 강제적으로 유도하는 기술 (Reprogramming)이 활발하게 연구가 되어 배아줄기세포 단계를 거치지 않고 바로 피부세포로부터 신경, 면역, 간, 심장 세포 등을 만들어내는 기술도 확보가 되고 있다. 가히 세포를 가지고 하는 연금술의 전성기라 하겠다.

하지만, 유도 만능줄기세포도 만능이 아니라는 사실이 점차 이야기 되고 있다. 가장 큰 문제는 안정성이다. 앞서 이야기한 4개의 유전자들은 인간의 몸에서 종양을 야기하는 암발생 유전자들에 해당된다. 따라서 이들 유전자를 체세포에 삽입하게되면 어김없이 종양을 야기하는 세포가 만들어 질 수 있다는 한계에 대한 비판이 초기부터 있어왔다⁷⁾. 요즘은 이들 유전자를 사용하지 않고 오직 저분자화합물만을 사용하여 유도 만능줄기세포를 만들어낸 중국 과학자들의 약진이 눈여겨 보인다 ⁸⁾. 유도 과정 자체가 지나치게 많은 돌연변이를 일을킨다는 비판도 있다 ⁹⁾. 저분자화합물만을 사용하더라도 피해가기 어려운 부분이라고 하겠다. 마지막으로 안전한 유도 만능줄기세포를 수립했다해도 이들을 다시 원하는 세포로 분화를 시켜 세포이식 (Cell transplantation)을 할 수 있어야 한다. 줄기 세포 유도법을 찾는 것 만큼이나 안전한 분화법을 찾는 것이 어렵다고 느끼는 것이 학계의 반응이다. 그렇다면 이처럼 제약이 많은 배아형 줄기세포 대신에 성체세포 혹은 성체줄기세포를 바로 이용하는 방법은 왜 쓰지 않는 것일까?

성체 줄기세포 분야의 약진

우리 몸은 재생을 한다. 매일 피부와 피를 새로 만들고, 상처가 치유되는 것을 관찰함으로써, 우리는 몸에 재생성을 가지는 세포가 있음을 안다. 양서류만 해도 엄청난 재생성을 가지고 있다. 팔꿈치와 어깨 중간을 절단해도 팔이 새로 난다¹⁰⁾. 팔이 새로 돋는 부분에서 역분화 현상이 관찰된다고 한다¹¹⁾. 위대한 성체줄기세포의 힘이다. 포유류인 우리의 성체줄기세포도 조금만 도움을 주면 진화속에 감추어진 기억을 깨워낼 수 있지 않을까? 성체 줄기세포 분야의 화두이다.

성체줄기세포는 분야별 통합이 아직 엉성한 상태이다. 잘 알려진 성체줄기세포는 조혈모세포, 뇌줄기세포, 피부줄기세포, 위내장줄기세포, 중간엽줄기세포 등이 있다. 그중에서 괄목 할 만한 성장세를 보여준 분야는 상대적으로 관심을 끌지 못했던 위내장줄기세포이다. 또한, 소장의 줄기세포는 LGR5¹²⁾라는 유전자의 발현 유무에 따라 규정지어지는데, 2007년 한스 크레버스 (Hans Clevers) 연구단에 의해서 처음 확인이 되었다. 이어서, 2009년 필자와 함께 박사 후 연구원을 했던 토시로 사토 (Toshiro Sato) 박사에 의해 LGR5를 발현하는 내장상피줄기세포를 키워내는 조직 배양법이 수립되었다¹³⁾. 사토 박사의 조직배양체는 실제 내장 상피 조직의 모양을 거의 그대로 구현해내기때문에 유사장기 (Organoid)라고 명명되었다. 말그대로 배양체 내에 줄기세포, 분열세포와 다양한 분화세포가 함께 존재하기 때문이다. 또한, 기존에 성체조직배양의 한계로 알려진 3-6개월의 배양기간을 넘어 최대 1.5년간 접시에서 조직을 배양을 해낼 수 있는 방법으로 배아줄기세포를 제외한 일차배양체 (primary culture)로서는 최장 기간동안 배양할 수 있는 신기술이라고 하겠다. 이러한 기술의 배경은 성체줄기세포가 지속적으로 분열 할 수 있는 최적의 조건을 찾았기 때문이다.

최초의 유사장기 배양법을 개발한 이후, 크레버스 연구단은 같은 기술을 다양한 조직에 적용하여, 최근에는 소장을 넘어, 대장, 위^{14, 15)}, 간¹⁶⁾, 췌장¹⁷⁾의 줄기세포를 유사장기 형태로 배양하는 기술을 개발하기에 이른다. 특히 대장과 간의 유사장기 배양체는 생쥐에서 세포이식에 사용될 수 있음을 보여줌으로써 자기 세포 이식의 원천으로만 여겨졌던 유도 만능줄기세포에 대한 좋은 대안으로 부상되고 있다. 거든 경과 야마나카 교수가 2012년에 노벨상을 수상한 이후에 야마나카 교수와 함께 크레버스 교수가 3백만불의 생명과학 쾌거 상 (Breakthrough Prize in Life Science)을 수상¹⁸⁾한 점은 유사 장기 배양을 통한 성체 줄기 세포의 성장이 유도 만능 줄기 세포 분야에 견줄만 하다는 의미 일 듯 하다.

성체 줄기 세포의 한계 극복하기

성체 줄기 세포의 새로운 배양법인 유사장기 배양법이 배아형 줄기세포에 견줄만한 배양체가 되기 위해서는 게놈 전체에서 한 두 개의 염기서열만 바꾸어 내는 수준의 유전자 조작이 가능해야 한다. 그래서, 유전병이 있는 아이의 간세포를 조금 꺼내어 유사 장기를 배양 하고, 유사 장기 배양체에서 유전병을 유전자 조작으로 치유하고, 다시 필요한 만큼 배양을 해서 세포이식에 사용하는 꿈의 기술이 가능해 지기 때문이다. 시기에 맞춰 2013년에 또 다른 생물학 기술적 쾌거가 전세계를 흥분에 몰아 넣었다. 크리스퍼/카스 (CRISPR/Cas) 라고 이름 지어진 유전자 조작 기술이다. 단 2년 만에 이 기술의 개발자들에게 2015년 생명과학 쾌거 상¹⁹⁾이 주어졌다. 필자가 이 새롭고 경이로운 기술을 처음 알게 된 것은 2013년 초에 나온 조지 처치 (George Church)교수 그룹의 논문²⁰⁾을

통해서였다. 크리스퍼/카스 기술 (CRISPR/Cas) 을 유사 장기 배양법 (Orgarnoid Culture)에 적용했을 때의 파급 효과를 예상하는 것은 어렵지 않은 일이었다.

현재 매우 다양한 분야에서 성체 줄기 세포를 이용한 유사 장기 배양체들에 관심을 가지고 있다. 자가 세포 이식 분야에서 필요로 하는 간과 췌장의 줄기 세포를 제공해 줄 수 있을 것으로 보인다. 각종 제약 회사에서 관심을 갖는 스크리닝 플랫폼으로서도 유사 장기 배양체는 생쥐나 기타 실험 동물의 좋은 대안체이다. 또한 비슷한 배양법으로 키워내는 유사 암 배양체 (Canceroid)는 환자 맟춤형 항암 치료에 큰 도움이 될 예정이다. 앞으로 쓸 기고문에서 이와 같은 주제들을 하나씩 다루어 보고자 한다.

참조

- 끝 -

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